Studie van een progestageen ter voorkoming van bloedingen geassocieerd met het begin van de medische menopauze met GnRH-agonist

Gonadotrofine-releasing hormoon is een decapeptide dat wordt geproduceerd in de hypothalamus en dat zowel de secretie van het follikelstimulerend hormoon als de secretie van het luteïniserend hormoon uit de hypofysevoorkwab stimuleert als reactie op een aantal endocriene feedbacklussen, waaronder oestradiol, progesteron en inhibine. Leuprolide-acetaat is een synthetisch decapeptide en een krachtige gonadrotropine-afgevende hormoonagonist die kan worden gebruikt bij een aantal klinische aandoeningen zoals endometriose, chronische bekkenpijn, baarmoederleiomyomen, adenomyose, centrale vroegrijpe puberteit en in-vitrofertilisatie.

Deze agonist is krachtiger dan het natuurlijke gonadotrofine-releasing hormoonpeptide, omdat het een sterkere affiniteit heeft voor de receptor en ook een langere halfwaardetijd heeft. Na toediening produceren de hoge niveaus van de gonadrotropine-releasing hormoon-agonist een onmiddellijke toename van hypofyse-luteïniserend hormoon en de secretie van follikelstimulerend hormoon ('flare-up'), wat binnen 2 dagen na toediening leidt tot een toename van serumoestradiol. toestand, waar gonadotrofine-releasing hormoon op een pulserende manier wordt geproduceerd, zullen de tonisch verhoogde niveaus van gonadrotropine-releasing hormoon-agonist een neerwaartse regulatie van hypofyse-receptoren en desensibilisatie van de hypofyse-gonadotrofen veroorzaken, wat leidt tot een hypogonadotrope toestand tegen de vierde week na injectie. Deze onderdrukking is de basis voor de klinische toepassing van dit medicijn in de gynaecologie. Bij de eerste 'flare-up' kan er echter een episode van uterovaginale bloeding optreden als gevolg van de endometriumimpact van de tijdelijke, zelfbeperkende, hoge circulerende oestradiolspiegels. die verschijnen in de tweede week. Deze bloeding kan vooral een reden tot bezorgdheid zijn bij vrouwen die al bloedarmoede hebben bij baseline.

Een voorgestelde aanpak voor het verminderen of voorkomen van deze opflakkering-gerelateerde bloeding is de toediening van een progestageen- of oestrogeen-progestine-combinatiepreparaat in combinatie met het starten van een gonadrotropine-releasing hormoon-agonisttherapie. De vermoedelijke rol van het progestageen is het verminderen van de gevoeligheid van het endometrium voor oestradiol door de oestrogeenreceptoren in het endometrium omlaag te reguleren. Een dergelijke benadering zou de impact van de oestradioluitbarsting kunnen verminderen, waardoor het volume van de aan de uitbarsting gerelateerde bloeding zou kunnen afnemen, of mogelijk zelfs helemaal zou kunnen verdwijnen. Een systematische review van gepubliceerde literatuur kan echter geen studies identificeren die methoden evalueren die zijn ontworpen om bloedingen geassocieerd met de gonadrotropine-releasing hormoonflare te verminderen. De doorzochte databases omvatten de Cochrane Database of Systematic Reviews en MEDLINE met behulp van de PubMed-zoekmachine. Zoekwoorden en woordgroepen waren: gonadrotropine-releasing hormoonagonist, bloeding, gonadrotropine-releasing hormoonagonist flare progestageen en leuprolide-acetaat. De huidige gebruiksaanwijzing van de FDA voor goedgekeurde gonadrotropine-releasing hormoon-agonisten zoals leuprolide-acetaat bevelen het gebruik van progestagenen bij het gebruik van gonadrotropine-releasing hormoon-agonisten niet aan of verplichten dit niet. De standaardzorg op dit moment is daarom dat progestagenen of oestrogeen-progestageenverbindingen niet worden gebruikt bij het starten van een behandeling met gonadrotropine-releasing hormoonagonisten. Als gevolg hiervan lijkt het gepast om gestructureerd onderzoek uit te voeren naar de rol van op progestageen gebaseerde regimes voor het verminderen van door gonadrotropine-releasing hormoonagonisten geïnduceerde opflakkeringen.

Het voorgestelde project is een pilot-gerandomiseerde studie die moet worden uitgevoerd bij geselecteerde vrouwen die nog geen gonadrotropine-releasing hormoonagonist hebben en die beginnen met een gonadrotropine-releasing hormoonagonist-therapie met leuprolide-acetaat 11,25 mg, zoals bepaald door hun arts. De onderzoeksgroep zal worden gerandomiseerd in een van de twee armen: degenen die medroxyprogesteronacetaat oraal toegediend krijgen in een dosis van 20 mg tweemaal daags gedurende de eerste drie weken na hun eerste injectie met leuprolide-acetaat en de "controle"-groep, die geen progestageentherapie krijgen. Medroxyprogesteronacetaat werd geselecteerd omdat het door de FDA is goedgekeurd voor abnormale uteriene bloedingen, het wijdverbreid wordt gebruikt en goed wordt verdragen, en er zijn meerdere onderzoeken die het gebruik van hogere doseringen beschrijven dan die voor dit onderzoek zijn voorgesteld. Eén zo'n studie werd uitgevoerd en gepubliceerd door onze groep waarin dagelijkse doses medroxyprogesteronacetaat tot wel 60 mg werden geëvalueerd voor de behandeling van acute uteriene bloedingen bij niet-zwangere patiënten. Als de onderzoekers kunnen aantonen dat het gebruik van medroxyprogesteronacetaat het volume van uteriene bloedingen dat gepaard gaat met de start van gonadrotropine-releasing hormoonagonist-therapie aanzienlijk vermindert of elimineert, kunnen vrouwen in het KP-systeem en elders deze bijwerking van de behandeling worden bespaard. Een dergelijke bevinding kan van bijzondere waarde zijn voor vrouwen die al bloedarmoede hebben en bijgevolg een aan de behandeling gerelateerde bloeding niet kunnen verdragen.