Исследование прогестина для предотвращения кровотечения, связанного с началом медикаментозной менопаузы с помощью агониста ГнРГ

Гонадотропин-рилизинг-гормон представляет собой декапептид, вырабатываемый в гипоталамусе, который стимулирует секрецию как фолликулостимулирующего гормона, так и лютеинизирующего гормона из передней доли гипофиза в ответ на ряд эндокринных петель обратной связи, которые включают эстрадиол, прогестерон и ингибин. Лейпролида ацетат представляет собой синтетический декапептид и мощный агонист гонадротропин-высвобождающего гормона, который можно использовать при ряде клинических состояний, таких как эндометриоз, хроническая тазовая боль, лейомиома матки, аденомиоз, центральное преждевременное половое созревание и экстракорпоральное оплодотворение.

Этот агонист более эффективен, чем природный пептид гонадотропин-высвобождающего гормона, поскольку он имеет более сильное сродство к рецептору, а также имеет более длительный период полувыведения. После введения высокие уровни агониста гонадротропин-рилизинг-гормона вызывают немедленное увеличение секреции гипофизарного лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона («вспышка»), что приводит к повышению уровня эстрадиола в сыворотке в течение 2 дней после введения. Состояние, при котором гонадотропин-рилизинг-гормон вырабатывается пульсирующим образом, тонически повышенные уровни агониста гонадотропин-рилизинг-гормона вызывают подавление рецепторов гипофиза и десенсибилизацию гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к гипогонадотропному состоянию к четвертой неделе после инъекции. Это подавление является основанием для клинического применения этого препарата в гинекологии. Однако при начальном «вспышке» может быть эпизод маточно-влагалищного кровотечения, вторичного по отношению к воздействию на эндометрий временного, самоограниченного, высокого уровня циркулирующего эстрадиола. которые появляются на второй неделе. Это кровотечение может особенно вызывать беспокойство у женщин, которые уже страдают анемией на исходном уровне.

Предлагаемый подход для уменьшения или предотвращения этого кровотечения, связанного с обострением, заключается в назначении прогестина или комбинированного препарата эстрогена и прогестина в сочетании с началом терапии агонистами гонадротропин-высвобождающего гормона. Предполагаемая роль прогестина заключается в снижении чувствительности эндометрия к эстрадиолу путем подавления эстрогеновых рецепторов эндометрия. Такой подход мог бы смягчить воздействие вспышки эстрадиола, тем самым уменьшив объем кровотечения, связанного с вспышкой, или, возможно, полностью устранить его. Однако систематический обзор опубликованной литературы не выявил каких-либо исследований, оценивающих методы, предназначенные для уменьшения кровотечения, связанного со вспышкой гонадротропин-высвобождающего гормона. Поисковые базы данных включали Кокрановскую базу данных систематических обзоров, а также MEDLINE с использованием поисковой системы PubMed. Поисковые слова и фразы включали: агонист гонадротропин-рилизинг-гормона, кровотечение, агонист гонадротропин-рилизинг-гормона, вспышка прогестина и ацетат лейпролида. Текущие инструкции по применению от FDA для одобренных соединений агонистов гонадротропин-рилизинг-гормона, таких как ацетат лейпролида, не рекомендуют и не обязывают использовать прогестины с использованием агониста гонадротропин-рилизинг-гормона. Таким образом, стандарт лечения в настоящее время заключается в том, что прогестины или эстроген-гестагенные соединения не используются при начале терапии агонистами гонадротропин-высвобождающего гормона. В результате представляется целесообразным провести структурированное исследование роли схем на основе прогестина для смягчения острого кровотечения, вызванного агонистом гонадротропин-рилизинг-гормона.

Предлагаемый проект представляет собой экспериментальное рандомизированное исследование, которое будет проведено на отобранных женщинах, ранее не получавших агонисты гонадротропин-рилизинг-гормона, которые начинают терапию агонистами гонадротропин-рилизинг-гормона с ацетатом лейпролида 11,25 мг, как определено их клиницистами. Исследовательская группа будет рандомизирована в одну из двух групп: те, кто получает ацетат медроксипрогестерона, вводимый перорально в дозе 20 мг два раза в день в течение первых трех недель после их первой инъекции ацетата лейпролида, и «контрольная» группа, которые не получают терапию прогестином. Медроксипрогестерона ацетат был выбран потому, что он одобрен FDA для лечения аномальных маточных кровотечений, широко используется и хорошо переносится, а также существует множество исследований, описывающих использование более высоких доз, чем те, которые были предложены для этого исследования. Одно такое исследование было проведено и опубликовано нашей группой, в которой оценивались суточные дозы медроксипрогестерона ацетата до 60 мг для лечения острого маточного кровотечения у небеременных пациенток. Если исследователи смогут продемонстрировать, что применение медроксипрогестерона ацетата значительно уменьшает или устраняет объем маточных кровотечений, связанных с началом терапии агонистами гонадротропин-высвобождающего гормона, женщины в системе КП и в других странах могут быть избавлены от этого побочного эффекта лечения. Такое открытие может иметь особое значение для женщин, которые уже страдают анемией и, следовательно, не могут переносить кровотечение, связанное с лечением.