Studie av ett gestagen för att förhindra blödning i samband med initiering av medicinsk klimakteriet med GnRH-agonist

Gonadotropinfrisättande hormon är en dekapeptid som produceras i hypotalamus som stimulerar både follikelstimulerande hormon och utsöndring av luteniserande hormon från den främre hypofysen som svar på ett antal endokrina återkopplingsslingor som inkluderar östradiol, progesteron och inhibin. Leuprolidacetat är en syntetisk dekapeptid och en potent gonadrotropinfrisättande hormonagonist som kan användas vid ett antal kliniska tillstånd såsom endometrios, kronisk bäckensmärta, livmoderleiomyom, adenomyos, central tidig pubertet och provrörsbefruktning.

Denna agonist är mer potent än den naturliga gonadotropinfrisättande hormonpeptiden eftersom den har en starkare affinitet för receptorn och även har en längre halveringstid. Efter administrering ger de höga nivåerna av gonadrotropinfrisättande hormonagonist en omedelbar ökning av hypofysutsöndringen av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon ("flare-up"), vilket leder till en ökning av serumöstradiol inom 2 dagar efter administrering. Till skillnad från den fysiologiska tillstånd, där gonadotropinfrisättande hormon produceras på ett pulserande sätt, kommer de toniskt förhöjda nivåerna av gonadrotropinfrisättande hormonagonist att orsaka en nedreglering av hypofysreceptorer och desensibilisering av hypofysgonadotrofer, vilket leder till ett hypogonadotropt tillstånd den fjärde veckan efter injektionen. Detta undertryckande är grunden för den kliniska tillämpningen av detta läkemedel i gynekologi. Med den initiala "uppblåsningen" kan det dock uppstå en episod av uterovaginal blödning sekundärt till endometriepåverkan av de tillfälliga, självbegränsade, höga cirkulerande nivåerna av östradiol. som verkar under den andra veckan. Denna blödning kan särskilt vara en anledning till oro hos kvinnor som redan är anemiska vid baslinjen.

Ett föreslaget tillvägagångssätt för att reducera eller förhindra denna blödning relaterade till blödningar är administrering av ett progestin- eller östrogen-progestinkombinationspreparat i samband med initieringen av gonadrotropinfrisättande hormonagonistterapi. Progestinets förmodade roll är att minska endometriets känslighet för östradiol genom att nedreglera endometriala östrogenreceptorer. Ett sådant tillvägagångssätt skulle kunna mildra effekten av östradioluppljuset och därigenom reducera volymen av den blödningsrelaterade blödningen, eller potentiellt eliminera den helt. En systematisk genomgång av publicerad litteratur misslyckas dock med att identifiera några studier som utvärderar metoder utformade för att minska blödningar i samband med den gonadrotropinfrisättande hormonutbrottet. De sökta databaserna inkluderade Cochrane Database of Systematic Reviews samt MEDLINE med hjälp av sökmotorn PubMed. Sökord och fraser inkluderade: gonadrotropinfrisättande hormonagonist, blödning, gonadrotropinfrisättande hormonagonist flare progestin och leuprolidacetat. De nuvarande bruksanvisningarna från FDA för godkända gonadrotropinfrisättande hormonagonistföreningar såsom leuprolidacetat rekommenderar eller kräver inte användning av progestiner med användning av gonadrotropinfrisättande hormonagonist. Standarden för vården vid denna tidpunkt är därför att progestiner eller östrogen-progestinföreningar inte används när behandling med gonadrotropinfrisättande hormonagonist påbörjas. Som ett resultat av detta förefaller det lämpligt att utföra en strukturerad undersökning av rollen av progestinbaserade regimer för att mildra gonadrotropinfrisättande hormonagonist-inducerad blödning.

Det föreslagna projektet är en randomiserad pilotstudie som ska utföras på utvalda gonadrotropinfrisättande hormonagonist-naieve kvinnor som påbörjar gonadrotropinfrisättande hormonagonistterapi med leuprolidacetat 11,25 mg enligt bestämt av deras läkare. Studiegruppen kommer att randomiseras i en av två armar: De som får medroxiprogesteronacetat administrerat oralt i en dos på 20 mg två gånger dagligen under de första tre veckorna efter sin första leuprolidacetatinjektion och "kontrollgruppen", som inte får någon progestinbehandling. Medroxiprogesteronacetat valdes eftersom det är FDA-godkänt för onormal livmoderblödning, det är i utbredd användning och tolereras väl, och det finns flera studier som beskriver användningen av högre doser än de som föreslagits för denna studie. En sådan studie utfördes och publicerades av vår grupp som utvärderade dagliga doser av medroxiprogesteronacetat så höga som 60 mg för behandling av akuta livmoderblödningar hos icke-gravida patienter. Om utredarna kan visa att användningen av medroxiprogesteronacetat avsevärt minskar eller eliminerar volymen av livmoderblödningar som är förknippade med initiering av behandling med gonadrotropinfrisättande hormonagonister, kan kvinnor i KP-systemet och på andra ställen besparas denna biverkning av behandlingen. Ett sådant fynd kan ha särskilt värde för kvinnor som redan är anemiska och som följaktligen inte kan tolerera en behandlingsrelaterad blödning.