Studie eines Gestagens zur Vorbeugung von Blutungen im Zusammenhang mit dem Beginn der medizinischen Menopause mit GnRH-Agonisten

Gonadotropin-Releasing-Hormon ist ein im Hypothalamus produziertes Dekapeptid, das sowohl die Sekretion des follikelstimulierenden Hormons als auch des luteinisierenden Hormons aus dem Hypophysenvorderlappen als Reaktion auf eine Reihe endokriner Rückkopplungsschleifen stimuliert, zu denen Östradiol, Progesteron und Inhibin gehören. Leuprolidacetat ist ein synthetisches Decapeptid und ein potenter Gonadrotropin-freisetzender Hormonagonist, der bei einer Reihe von klinischen Zuständen wie Endometriose, chronischen Beckenschmerzen, Uterusleiomyomen, Adenomyose, zentraler vorzeitiger Pubertät und In-vitro-Fertilisation eingesetzt werden kann.

Dieser Agonist ist wirksamer als das natürliche Gonadotropin-Releasing-Hormon-Peptid, da es eine stärkere Affinität zum Rezeptor und auch eine längere Halbwertszeit hat. Nach der Verabreichung führen die hohen Spiegel des Gonadrotropin-Releasing-Hormon-Agonisten zu einem sofortigen Anstieg der hypophysären luteinisierenden Hormon- und Follikel-stimulierenden Hormonsekretion („Aufflackern“), was zu einem Anstieg des Serum-Östradiols innerhalb von 2 Tagen nach der Verabreichung führt, jedoch im Gegensatz zum physiologischen Zustand, in dem Gonadotropin-Releasing-Hormon pulsierend produziert wird, verursachen die tonisch erhöhten Spiegel des Gonadrotropin-Releasing-Hormon-Agonisten eine Herunterregulierung der Hypophysenrezeptoren und eine Desensibilisierung der Hypophysen-Gonadotrope, was in der vierten Woche nach der Injektion zu einem hypogonadotropen Zustand führt. Diese Unterdrückung ist die Grundlage für die klinische Anwendung dieses Medikaments in der Gynäkologie. Beim anfänglichen „Aufflackern“ kann es jedoch zu einer Folge von uterovaginalen Blutungen kommen, die sekundär zu den endometrialen Auswirkungen der vorübergehenden, selbstlimitierenden, hohen zirkulierenden Estradiolspiegel auftreten. die in der zweiten Woche erscheinen. Diese Blutung kann insbesondere bei Frauen, die bereits zu Studienbeginn anämisch sind, Anlass zur Sorge geben.

Ein vorgeschlagener Ansatz zur Reduzierung oder Verhinderung dieser durch Schübe verursachten Blutung ist die Verabreichung eines Gestagen- oder Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparats in Verbindung mit dem Beginn einer Gonadrotropin-Releasing-Hormon-Agonisten-Therapie. Die mutmaßliche Rolle des Progestins besteht darin, die Reaktionsfähigkeit des Endometriums auf Östradiol durch Herunterregulieren der endometrialen Östrogenrezeptoren zu verringern. Ein solcher Ansatz könnte die Auswirkungen des Östradiolschubs abmildern und dadurch das Volumen der durch den Schub verursachten Blutung verringern oder sie möglicherweise vollständig eliminieren. Eine systematische Durchsicht der veröffentlichten Literatur kann jedoch keine Studien identifizieren, die Methoden zur Verringerung von Blutungen im Zusammenhang mit dem Aufflammen des Gonadrotropin-freisetzenden Hormons bewerten. Die durchsuchten Datenbanken umfassten die Cochrane Database of Systematic Reviews sowie MEDLINE unter Verwendung der PubMed-Suchmaschine. Zu den Suchbegriffen und -sätzen gehörten: Gonadrotropin-Releasing-Hormon-Agonist, Blutung, Gonadrotropin-Releasing-Hormon-Agonist, Flare-Progestin und Leuprolidacetat. Die aktuellen Gebrauchsanweisungen der FDA für zugelassene Gonadrotropin-Releasing-Hormon-Agonist-Verbindungen wie Leuprolidacetat empfehlen oder schreiben die Verwendung von Progestinen bei der Verwendung von Gonadrotropin-Releasing-Hormon-Agonisten nicht vor. Der derzeitige Behandlungsstandard besteht daher darin, dass Gestagene oder Östrogen-Gestagen-Verbindungen nicht verwendet werden, wenn eine Therapie mit Gonadrotropin-freisetzenden Hormonagonisten eingeleitet wird. Daher erscheint es angemessen, eine strukturierte Untersuchung der Rolle von Progestin-basierten Regimen für die Milderung von Gonadrotropin-Releasing-Hormon-Agonisten-induzierten Schubblutungen durchzuführen.

Das vorgeschlagene Projekt ist eine randomisierte Pilotstudie, die an ausgewählten Gonadrotropin-Releasing-Hormon-Agonisten-naiven Frauen durchgeführt werden soll, die eine Therapie mit Gonadrotropin-Releasing-Hormon-Agonisten mit Leuprolidacetat 11,25 mg beginnen, wie von ihren Ärzten festgelegt. Die Studiengruppe wird in einen von zwei Armen randomisiert: Diejenigen, die Medroxyprogesteronacetat oral in einer Dosis von 20 mg zweimal täglich in den ersten drei Wochen nach ihrer ersten Leuprolidacetat-Injektion erhalten, und die „Kontrollgruppe“, die keine Gestagentherapie erhält. Medroxyprogesteronacetat wurde ausgewählt, weil es von der FDA für abnormale Uterusblutungen zugelassen ist, weit verbreitet ist und gut vertragen wird und es mehrere Studien gibt, in denen die Verwendung von Dosierungen beschrieben wird, die höher sind als die für diese Studie vorgeschlagenen. Eine solche Studie wurde von unserer Gruppe durchgeführt und veröffentlicht, in der tägliche Dosen von Medroxyprogesteronacetat von bis zu 60 mg zur Behandlung akuter Uterusblutungen bei nicht schwangeren Patientinnen bewertet wurden. Wenn die Prüfärzte nachweisen können, dass die Anwendung von Medroxyprogesteronacetat das Volumen der Uterusblutung im Zusammenhang mit der Einleitung einer Gonadrotropin-Releasing-Hormon-Agonisten-Therapie signifikant reduziert oder eliminiert, können Frauen im KP-System und anderswo diese Nebenwirkung der Behandlung erspart bleiben. Ein solcher Befund kann für Frauen von besonderem Wert sein, die bereits anämisch sind und folglich eine behandlungsbedingte Blutung nicht tolerieren können.