Studie progestinu k prevenci krvácení spojeného se zahájením lékařské menopauzy s agonistou GnRH

Hormon uvolňující gonadotropin je dekapeptid produkovaný v hypotalamu, který stimuluje jak folikuly stimulující hormon, tak sekreci lutenizačního hormonu z předního laloku hypofýzy v reakci na řadu endokrinních zpětnovazebních smyček, které zahrnují estradiol, progesteron a inhibin. Leuprolid acetát je syntetický dekapeptid a silný agonista hormonu uvolňujícího gonadrotropin, který lze použít u řady klinických stavů, jako je endometrióza, chronická pánevní bolest, děložní leiomyomy, adenomyóza, centrální předčasná puberta a oplodnění in vitro.

Tento agonista je účinnější než přirozený peptid hormonu uvolňujícího gonadotropin, protože má silnější afinitu k receptoru a má také delší poločas. Po podání vysoké hladiny agonisty hormonu uvolňujícího gonadrotropin způsobují okamžité zvýšení sekrece luteinizačního hormonu hypofýzy a folikuly stimulujícího hormonu („vzplanutí“), což vede ke zvýšení sérového estradiolu do 2 dnů po podání. stav, kdy je hormon uvolňující gonadotropin produkován pulzujícím způsobem, způsobí tonicky zvýšené hladiny agonisty hormonu uvolňujícího gonadrotropin downregulaci hypofyzárních receptorů a desenzibilizaci hypofýzových gonadotropů, což vede k hypogonadotropnímu stavu do čtvrtého týdne po injekci. Tato suprese je základem pro klinickou aplikaci tohoto léku v gynekologii. S počátečním „vzplanutím“ však může dojít k epizodě uterovaginálního krvácení sekundárního k endometriálnímu dopadu dočasných, samostatně omezených, vysokých cirkulujících hladin estradiolu. které se objeví ve druhém týdnu. Toto krvácení může být zvláště důvodem k obavám u žen, které jsou již na začátku anemické.

Navrhovaný přístup ke snížení nebo prevenci tohoto vzplanutí krvácení je podávání progestinového nebo kombinovaného přípravku estrogen-progestin ve spojení se zahájením terapie agonistou hormonu uvolňujícího gonadrotropin. Předpokládanou úlohou progestinu je snížit citlivost endometria na estradiol snížením regulace endometriálních estrogenových receptorů. Takový přístup by mohl zmírnit dopad vzplanutí estradiolu, a tím snížit objem krvácení souvisejícího se vzplanutím, nebo jej potenciálně úplně odstranit. Systematický přehled publikované literatury však nedokáže identifikovat žádné studie hodnotící metody navržené ke snížení krvácení spojeného se vzplanutím hormonu uvolňujícího gonadrotropin. Prohledávané databáze zahrnovaly Cochrane Database of Systematic Reviews a také MEDLINE pomocí vyhledávače PubMed. Hledaná slova a fráze zahrnovaly: agonista hormonu uvolňujícího gonadrotropin, krvácení, vzplanutí agonisty hormonu uvolňujícího gonadrotropin progestin a leuprolidacetát. Současné pokyny k použití od FDA pro schválené sloučeniny agonistů hormonu uvolňujícího gonadrotropin, jako je leuprolidacetát, nedoporučují ani nenařizují použití progestinů s použitím agonisty hormonu uvolňujícího gonadrotropin. Standardem péče v této době proto je, že progestiny nebo estrogen-progestinové sloučeniny nejsou používány při zahájení terapie agonistou hormonu uvolňujícího gonadrotropin. V důsledku toho se zdá vhodné provést strukturované zkoumání úlohy režimů založených na progestinu pro zmírnění vzplanutí krvácení vyvolaného agonistou hormonu uvolňujícího gonadrotropin.

Navrhovaný projekt je pilotní randomizovaná studie, která bude provedena u vybraných žen dosud neléčených agonistou hormonu uvolňujícího gonadrotropin, které zahajují léčbu agonisty hormonu uvolňujícího gonadrotropin leuprolidacetátem 11,25 mg, jak určili jejich lékaři. Studijní skupina bude randomizována do jedné ze dvou větví: Ti, kteří dostávali medroxyprogesteron acetát podávaný perorálně v dávce 20 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů po první injekci leuprolid acetátu, a "kontrolní" skupina, která nedostávala žádnou progestinovou terapii. Medroxyprogesteron acetát byl vybrán, protože je schválen FDA pro abnormální děložní krvácení, je široce používán a je dobře tolerován a existuje mnoho studií popisujících použití vyšších dávek, než je navrženo pro tuto studii. Jedna taková studie byla provedena a publikována naší skupinou hodnotící denní dávky medroxyprogesteron acetátu až 60 mg pro léčbu akutního děložního krvácení u negravidních pacientek. Pokud jsou vyšetřovatelé schopni prokázat, že použití medroxyprogesteron acetátu významně snižuje nebo eliminuje objem děložního krvácení spojeného se zahájením terapie agonistou hormonu uvolňujícího gonadrotropin, mohou být ženy v KP systému i jinde tohoto nežádoucího účinku léčby ušetřeny. Takový nález může mít zvláštní hodnotu pro ženy, které jsou již anemické a v důsledku toho nejsou schopny tolerovat krvácení spojené s léčbou.