Estudo de uma progestina para prevenir sangramento associado ao início da menopausa médica com agonista de GnRH

O hormônio liberador de gonadotrofina é um decapeptídeo produzido no hipotálamo que estimula a secreção do hormônio folículo estimulante e do hormônio luteinizante da hipófise anterior em resposta a uma série de alças de feedback endócrino que incluem estradiol, progesterona e inibina. O acetato de leuprolida é um decapeptídeo sintético e um potente agonista do hormônio liberador de gonadrotropina que pode ser usado em várias condições clínicas, como endometriose, dor pélvica crônica, leiomiomas uterinos, adenomiose, puberdade precoce central e fertilização in vitro.

Este agonista é mais potente que o peptídeo do hormônio liberador de gonadotrofina natural, pois tem uma afinidade mais forte com o receptor e também tem uma meia-vida mais longa. Após a administração, os altos níveis de agonista do hormônio liberador de gonadrotropina produzem um aumento imediato da secreção do hormônio luteinizante hipofisário e do hormônio folículo estimulante ('flare-up'), o que leva a um aumento do estradiol sérico dentro de 2 dias após a administração. estado, onde o hormônio liberador de gonadotrofina é produzido de forma pulsátil, os níveis tonicamente elevados de agonista do hormônio liberador de gonadrotrofina causarão uma regulação negativa dos receptores hipofisários e dessensibilização dos gonadotrofos hipofisários, o que leva a um estado hipogonadotrófico na quarta semana após a injeção. Essa supressão é a base para a aplicação clínica dessa droga em ginecologia. Com o "surto" inicial, no entanto, pode haver um episódio de sangramento uterovaginal secundário ao impacto endometrial dos altos níveis circulantes temporários e autolimitados de estradiol. que aparecem na segunda semana. Esse sangramento pode ser especialmente motivo de preocupação em mulheres que já estão anêmicas no início do estudo.

Uma abordagem sugerida para reduzir ou prevenir esse sangramento relacionado ao surto é a administração de uma preparação de progestina ou combinação de estrogênio-progestina em conjunto com o início da terapia com agonista do hormônio liberador de gonadrotropina. O papel putativo da progestina é reduzir a capacidade de resposta do endométrio ao estradiol pela regulação negativa dos receptores de estrogênio endometrial. Tal abordagem poderia mitigar o impacto do surto de estradiol, reduzindo assim o volume do sangramento relacionado ao surto ou, potencialmente, eliminá-lo completamente. No entanto, uma revisão sistemática da literatura publicada não identificou nenhum estudo avaliando métodos projetados para reduzir o sangramento associado ao surto do hormônio liberador de gonadrotropina. As bases de dados pesquisadas incluíram o Cochrane Database of Systematic Reviews, bem como MEDLINE usando o mecanismo de busca PubMed. As palavras e frases de pesquisa incluíram: agonista do hormônio liberador de gonadrotropina, sangramento, agonista do hormônio liberador de gonadrotropina, progestina e acetato de leuprolida. As instruções atuais de uso do FDA para compostos agonistas do hormônio liberador de gonadrotropina aprovados, como o acetato de leuprolida, não recomendam ou obrigam o uso de progestágenos com o uso de agonista do hormônio liberador de gonadrotrofina. O padrão de cuidado neste momento, portanto, é que progestágenos ou compostos de estrogênio-progestágeno não sejam usados ​​ao iniciar a terapia com agonistas do hormônio liberador de gonadrotropina. Como resultado, parece apropriado realizar uma investigação estruturada do papel dos esquemas baseados em progestágenos para a mitigação do sangramento induzido por agonista do hormônio liberador de gonadrotropina.

O projeto proposto é um estudo piloto randomizado a ser realizado em mulheres selecionadas virgens de agonista do hormônio liberador de gonadrotrofina que estão iniciando terapia com agonista do hormônio liberador de gonadrotrofina com acetato de leuprolida 11,25 mg, conforme determinado por seus médicos. O grupo de estudo será randomizado em um dos dois braços: aqueles que receberam acetato de medroxiprogesterona administrado por via oral em uma dose de 20 mg duas vezes ao dia durante as primeiras três semanas após a primeira injeção de acetato de leuprolida e o grupo "controle", que não recebeu terapia com progestágeno. O acetato de medroxiprogesterona foi selecionado porque é aprovado pela FDA para sangramento uterino anormal, é amplamente utilizado e é bem tolerado, e há vários estudos descrevendo o uso de dosagens superiores às propostas para este estudo. Um desses estudos foi realizado e publicado por nosso grupo avaliando doses diárias de acetato de medroxiprogesterona de até 60 mg para o tratamento de sangramento uterino agudo em pacientes não grávidas. Se os investigadores puderem demonstrar que o uso de acetato de medroxiprogesterona reduz ou elimina significativamente o volume de sangramento uterino associado ao início da terapia com agonista do hormônio liberador de gonadrotropina, as mulheres no sistema KP e em outros lugares podem ser poupadas desse efeito colateral do tratamento. Tal achado pode ter valor especial para mulheres que já estão anêmicas e, conseqüentemente, incapazes de tolerar um sangramento associado ao tratamento.