Raltegravir 在有 HIV-1 感染风险的 HIV-1 暴露新生儿中的安全性和药代动力学
评估 Raltegravir 在暴露于 HIV-1 且有感染 HIV-1 风险的新生儿中的安全性和药代动力学的 I 期试验
研究概览
详细说明
这是一项 I 期多中心、开放标签、非比较研究，旨在评估在 HIV-1 暴露的足月（妊娠 ≥ 37 周）婴儿的头 6 周内给予 RAL 的安全性和 PK除了婴儿的标准 HIV-1 ARV 预防之外，还有生命。
IMPAACT P1097 (NCT01828073) 表明，RAL 在孕期母体给药后通过胎盘从母亲传给胎儿，并且 RAL 在出生后被新生儿缓慢清除。 因此，对于 P1110，在每个队列中，根据婴儿在子宫内接触母体 RAL 的情况，将婴儿分为“未接触过 RAL”或“接触过 RAL”组。 关于子宫内 RAL 暴露的研究分层允许调整初始 RAL 剂量（即 时间和/或剂量大小）。
研究参与者被纳入两个连续队列，除了他们当地的护理标准 ARV 药物以预防围产期传播外，还使用以下实际剂量的 RAL。 来自队列 1（两次单剂量）的 PK 和安全性数据提供了队列 2 开始给药的信息（每天给药至出生后 6 周）。
队列 1：两次单剂 RAL：第一剂在出生后 48 小时内接种，第二剂在出生后 7-10 天接种。
- 第 1 组，未接受 RAL：出生后 48 小时内 3 或 2 mg/kg，出生后 7-10 天 3 mg/kg。 （P1110 V1.0 澄清备忘录 #3，日期为 2015 年 1 月 15 日，根据可用的 PK 数据将首剂剂量从 3 mg/kg 调整为 2 mg/kg。）
- 队列 1，RAL 暴露：出生后 48 小时内为 1.5 mg/kg，出生后 7-10 天为 3 mg/kg。
队列 2：在出生后 6 周内每日服用 RAL。
- 队列 2，RAL-naive：在出生后 48 小时内初始 RAL 给药至出生后 6 周内每天给药：出生后第 1-7 天每天一次 1.5 mg/kg，第 8-28 天每天两次 3.0 mg/kg在生命的第 29-42 天期间每天两次 6.0 mg/kg。
- 第 2 组，RAL 暴露：出生后 6 周内每日给药，出生后 12-60 小时之间初始 RAL 给药：出生后第 1-7 天每天一次 1.5 mg/kg，第 8-8 天每天两次 3.0 mg/kg 28 岁，以及 6.0 mg/kg，在 29-42 岁期间每天两次。
目标招募是大约 50 名婴儿及其母亲，以便在队列 1 和队列 2 中分别至少有 12 名和 20 名可评估 PK 的婴儿。 第 1 组和第 2 组未接受过 RAL 的婴儿（及其母亲）根据协议版本 1.0 入组。 第 2 组暴露于 RAL 的婴儿（及其母亲）根据协议版本 2.0 入组。
根据协议版本 1.0 和 2.0，婴儿及其母亲分别在分娩后 48 小时和 60 小时内登记。 婴儿在出生后 24 周内接受随访，他们的母亲接受随访直至从分娩室出院。
婴儿 PK 样本收集如下：
队列 1：
- 第 1 剂（出生后 48 小时内）强化 PK 取样：给药前 30 分钟内、给药后 1-2 小时、给药后 4-8 小时、给药后 12 (±1) 小时和 24给药后 (±1) 小时。
- 一份出生后 3-4 天的随机 PK 样本。
- 剂量 #2（生命 7-10 天）有限 PK 取样：给药前 30 分钟内、给药后 1-2 小时内和给药后 24 (±1) 小时内。
队列 2：
- 初始剂量（分别在未接触 RAL 和 RAL 暴露的婴儿出生后 48 小时和 12-60 小时内）强化 PK 采样：给药前 1 小时内，以及 1-2 小时、6-10 小时、20-24 小时内给药后。
- 第二次剂量的 PK 取样：给药后 3-6 小时。
- 出生后 6-9 天的 PK 采样：每天两次开始 3mg/kg 给药前 1 小时内。
- 出生后 15-18 天的强化 PK 采样：给药前 1 小时内、给药后 1-2 小时内、给药后 4-6 小时内和给药后 8-12 小时内。
- 出生后 28-32 天时的 PK 采样：每天两次开始 6 mg/kg 给药前 1 小时内。
- 在出生后 33-42 天的第 5-6 周访视时进行 PK 取样：给药前 1 小时内，给药后 3-6 小时内。
协议定义的婴儿安全评估在以下地点进行：
队列 1：进入、3-4 天的生命、7-10 天的生命、2 周的生命、6 周的生命和 24 周的生命。
队列 2：出生后 2-4 天、6-9 天、15-18 天、28-32 天、5-6 周、8-10 周和 24 周生活。
婴儿安全数据包括死亡、体征/症状、诊断和实验室检测结果。 实验室测试结果包括方案中指定的评估结果和作为婴儿临床护理一部分的评估结果，这些评估是站点认为相关的。
PK 可评估婴儿是由方案药理学家确定的具有 PK 结果的婴儿，这些结果提供了有关主要 PK 参数的可分析数据。 PK 无法评估的婴儿被替换用于 PK 分析，但继续进行研究安全性随访。
如果婴儿接受了至少一剂 RAL，则他们可以进行安全性分析评估。 安全性分析基于来自所有安全性可评估婴儿的数据，无论他们是否可评估 PK 分析。
该研究最初对队列 1 未接受 RAL 组开放了应计。 来自 IMPAACT P1110 Cohort 1 RAL 初治组和来自 IMPAACT P1097 的 PK 和安全性数据用于确定 Cohort 1 RAL 暴露组的起始剂量。 第 2 组未接受 RAL 组的期初收益取决于参加第 1 组未接受 RAL 和 RAL 暴露组的婴儿是否成功满足安全标准，并提供足够的 PK 数据以确定在出生后 6 周内每日给药的方案对于 Cohort 2 RAL-naive 组。 队列 2 RAL 初治组的初始给药方案是使用群体 PK 建模和模拟结合 IMPAACT P1110 队列 1 数据以及来自以下 IMPAACT 研究的数据确定的：P1097、P1066 (NCT00485264)（队列 IV 和 V）和 P1026s (NCT00042289)。 由于队列 1 RAL 未接触组和暴露组的 PK 结果相似，除了出生后的前 1-2 天，P1097 队列 1 结果表明母体 RAL 很容易穿过胎盘并导致新生儿清除 RAL 暴露，队列 2 RAL -暴露组被确定为接受与队列 2 RAL 初治组相同剂量的 RAL，除了 RAL 暴露的初始剂量被延迟到生命的 12 至 60 小时内。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Cape Town、南非、7505
- Fam-Cru Crs
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KwaZulu-Natal
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Durban、KwaZulu-Natal、南非、4001
- Umlazi CRS
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Rio de Janeiro、巴西、20221-903
- Hospital Federal dos Servidores do Estado NICHD CRS
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Rio de Janeiro、巴西、26030
- Hosp. Geral De Nova Igaucu Brazil NICHD CRS
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Sao Paulo、巴西、14049-900
- Univ. of Sao Paulo Brazil NICHD CRS
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San Juan、波多黎各、00935
- University of Puerto Rico Pediatric HIV/AIDS Research Program CRS
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Bangkoknoi
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Bangkok、Bangkoknoi、泰国、10700
- Siriraj Hospital ,Mahidol University NICHD CRS
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California
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Los Angeles、California、美国、90089
- Usc La Nichd Crs
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Med. Ctr. Washington DC NICHD CRS
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Florida
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Jacksonville、Florida、美国、32209
- Univ. of Florida Jacksonville NICHD CRS
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60612
- Rush Univ. Cook County Hosp. Chicago NICHD CRS
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Chicago、Illinois、美国、60614-3393
- Lurie Children's Hospital of Chicago (LCH) CRS
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02118
- Boston Medical Center Ped. HIV Program NICHD CRS
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New York
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Bronx、New York、美国、10457
- Bronx-Lebanon Hospital Center NICHD CRS
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105-3678
- St. Jude Children's Research Hospital CRS
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- OLDER_ADULT
- 孩子
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
产妇纳入标准：
- 母亲感染了 HIV，并且 i) 已知在分娩前被诊断出有 HIV（根据医疗记录中的当地 SOC 获得并指定的检测，并且在分娩前进行了或最近开始了 CART）或 ii) 在分娩时被确定为有 HIV 诊断分娩时间或产后即刻。 有关此标准的更多信息可以在协议中找到。
母亲将 HIV 传染给婴儿的风险：
- 第 1 组和第 2 组（未接受 RAL）：感染 HIV 的母亲处于将 HIV 传染给婴儿的“高风险”，以下任何一项都证明了这一点：劳动和分娩；分娩前 4 周（28 天）内 HIV RNA 水平大于 1000 拷贝/mL；在分娩前不到 4 周（28 天）收到抗逆转录病毒药物；服用抗逆转录病毒药物 4 周或更长时间，但在分娩前 7 天以上未服用任何抗逆转录病毒药物；或母亲已证明病毒对至少一类抗逆转录病毒药物具有耐药性。
- 队列 2 RAL 暴露：没有要求感染 HIV 的母亲处于将 HIV 传染给婴儿的“高风险”。
- 母亲参与研究的书面知情同意书
产妇排除标准：
- 已知母胎血型不相容，表现为存在意想不到的具有临床意义的母体红细胞抗体，已知该抗体能够导致胎儿/新生儿溶血性疾病
- 母亲将在分娩后接受 RAL 作为她联合抗逆转录病毒 (cART) 方案的一部分，并打算母乳喂养她的婴儿
对于队列 1 和队列 2 RAL 幼稚组：
- 队列 1 未接受 RAL：在分娩前和分娩过程中接受 RAL 的母亲，除非产前最后一次 RAL 给药是在分娩前 > 7 天
- 队列 2 RAL-naive：在分娩前和分娩期间接受 RAL 的母亲
婴儿纳入标准：
入组年龄（注：足月婴儿已暴露于 HIV，并且可能在入组前接受了标准的 ARV 预防/治疗）：
- 队列 1 和队列 2 RAL-naive：老化 48 小时或更短。
- 队列 2 RAL 暴露：60 小时或更短时间。
- 婴儿出生时胎龄至少 37 周
- 根据检查临床医生的判断，没有已知的严重先天性畸形或其他与生活不相容或会干扰研究参与或解释的医疗状况
- 出生体重至少 2 公斤
- 可以口服药物
- 父母或法定监护人能够并愿意提供签署的知情同意书
对于队列 1 和队列 2 RAL 暴露组：
- 队列 1 RAL 暴露：在怀孕期间接受 RAL 且最后一剂在分娩前 7 天内服用的母亲所生的婴儿。
- 队列 2 RAL 暴露：母亲在分娩前 2 至 24 小时内至少接受了一剂 RAL 所生的婴儿。
婴儿排除标准：
- 胆红素超过美国儿科学会光疗指南的婴儿，使用协议中描述的婴儿胎龄和风险因素。
- 肾脏疾病的临床证据，例如水肿、腹水或脑病。
- 收到不允许服用的药物（苯妥英钠、苯巴比妥或利福平）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 1
暴露于 HIV-1 的足月婴儿。 婴儿接受了两次单剂 RAL：第一剂在出生后 48 小时内接种，第二剂在出生后 7-10 天接种：
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RAL 以混悬液口服颗粒形式给药。
其他名称：
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实验性的：队列 2
暴露于 HIV-1 的足月婴儿。 出生后 48 小时内和出生后 12-60 小时内首次给药的每日 RAL 至出生后 6 周，分别用于宫内未接受 RAL 和暴露于 RAL 的婴儿。 出生后 6 周内的每日 RAL：出生后第 1-7 天每天一次 1.5 mg/kg，出生后第 8-28 天每天两次 3.0 mg/kg，出生后第 29-42 天每天两次 6.0 mg/kg . |
RAL 以混悬液口服颗粒形式给药。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出生后 6 周内死亡或发生 3/4 级不良事件的婴儿人数
大体时间：从第一次服用 RAL 到出生后 6 周
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死亡或发生 DAIDS AE 分级表中定义的 3 级或 4 级不良事件 (AE) 的婴儿人数。
在第一次 RAL 给药之前发生日期的事件和研究团队评估为基线的先天性异常被认为是基线事件，而不是 AE。
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从第一次服用 RAL 到出生后 6 周
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第 1 组 RAL 剂量 #1（出生后 48 小时内）的 AUC24
大体时间：第 1 组 RAL 第 1 剂（出生后 48 小时内）强化 PK 取样：给药前 30 分钟内；和给药后 1-2、4-8、12 (±1)、24 (±1) 小时。
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基于围绕队列 1 RAL 剂量 #1（出生后 48 小时内）的强化 PK 采样，24 小时间隔的浓度-时间曲线下面积 (AUC24)
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第 1 组 RAL 第 1 剂（出生后 48 小时内）强化 PK 取样：给药前 30 分钟内；和给药后 1-2、4-8、12 (±1)、24 (±1) 小时。
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第 1 组 RAL 剂量 #1 的 Cmax（出生后 48 小时内）
大体时间：第 1 组剂量 #1（出生后 48 小时内）强化 PK 取样：给药前 30 分钟内；和给药后 1-2、4-8、12 (±1)、24 (±1) 小时。
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队列 1 剂量 #1 的最大浓度 (Cmax)（出生后 48 小时内）
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第 1 组剂量 #1（出生后 48 小时内）强化 PK 取样：给药前 30 分钟内；和给药后 1-2、4-8、12 (±1)、24 (±1) 小时。
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队列 2 初始 RAL 剂量的 AUC24（分别在出生后 48 小时和 12-60 小时内用于 RAL 幼稚和 RAL 暴露组）
大体时间：队列 2 初始剂量（分别在出生后 48 小时内和 RAL 暴露的 12-60 小时之间）强化 PK 采样：给药前 1 小时内；给药后 1-2、6-10、20-24 小时。
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队列 2 初始 RAL 剂量（分别在未接受 RAL 和 RAL 暴露的出生后 48 小时内和出生后 12-60 小时之间）的 24 小时间隔 (AUC24) 的浓度-时间曲线下面积。
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队列 2 初始剂量（分别在出生后 48 小时内和 RAL 暴露的 12-60 小时之间）强化 PK 采样：给药前 1 小时内；给药后 1-2、6-10、20-24 小时。
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队列 2 初始 RAL 剂量的 Clast（对于未接受 RAL 和 RAL 暴露的组，分别在出生后 48 小时内和出生后 12-60 小时之间）
大体时间：队列 2 初始剂量（分别在出生后 48 小时内和 RAL 暴露组的 12-60 小时内）强化 PK 采样：给药前 1 小时内；给药后 1-2、6-10、20-24 小时。
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队列 2 初始 RAL 剂量给药后 24 小时间隔的药物 (Clast) 的最后浓度（对于未接受 RAL 和暴露于 RAL 的分别在出生后 48 小时和 12-60 小时内）。
这是在给药后 24 小时或接近 24 小时收集的样本的血浆 RAL 浓度。
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队列 2 初始剂量（分别在出生后 48 小时内和 RAL 暴露组的 12-60 小时内）强化 PK 采样：给药前 1 小时内；给药后 1-2、6-10、20-24 小时。
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第 2 组出生 15-18 天时的 RAL AUC12
大体时间：在出生后 15-18 天对队列 2 进行强化 PK 取样：给药前 1 小时内；给药后 1-2、4-6、8-12 小时。
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在出生后 15-18 天时，第 2 组 RAL 的浓度-时间曲线下面积（AUC12）以 12 小时为间隔（AUC12）。
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在出生后 15-18 天对队列 2 进行强化 PK 取样：给药前 1 小时内；给药后 1-2、4-6、8-12 小时。
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出生后 15-18 天的第 2 组的 RAL C12
大体时间：在出生后 15-18 天对队列 2 进行强化 PK 取样：给药前 1 小时内；给药后 1-2、4-6、8-12 小时。
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第 2 组出生后 15-18 天时 12 小时 (C12) 的 RAL 浓度。
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在出生后 15-18 天对队列 2 进行强化 PK 取样：给药前 1 小时内；给药后 1-2、4-6、8-12 小时。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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24 周内死亡或发生 3/4 级不良事件的婴儿人数
大体时间：从第一次 RAL 剂量到出生后 24 周
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死亡或发生 DAIDS AE 分级表中定义的 3 级或 4 级不良事件 (AE) 的婴儿人数。
在第一次 RAL 给药之前发生日期的事件和研究团队评估为基线的先天性异常被认为是基线事件，而不是 AE。
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从第一次 RAL 剂量到出生后 24 周
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出生后 6 周内死亡或有 3 级或 4 级 SADR 的婴儿人数
大体时间：从第一次 RAL 剂量到出生后 6 周
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根据 DAIDS AE 分级表的定义，死亡或疑似药物不良反应 (SADR) 为 3 级或 4 级的婴儿人数。 在第一次 RAL 给药之前发生日期的事件和研究团队评估为基线的先天性异常被认为是基线事件，而不是 AE。 SADR 是评估为与 RAL 明确相关、可能相关或可能相关的 AE。 |
从第一次 RAL 剂量到出生后 6 周
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出生后 24 周内死亡或有 3 级或 4 级 SADR 的婴儿人数
大体时间：从第一次 RAL 剂量到出生后 24 周
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根据 DAIDS AE 分级表的定义，死亡或疑似药物不良反应 (SADR) 为 3 级或 4 级的婴儿人数。 在第一次 RAL 给药之前发生日期的事件和研究团队评估为基线的先天性异常被认为是基线事件，而不是 AE。 SADR 是评估为与 RAL 明确相关、可能相关或可能相关的 AE。 |
从第一次 RAL 剂量到出生后 24 周
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按 UGT1A1 基因型组划分的队列 1 剂量 #1 新生儿 RAL 消除 (CL/F)
大体时间：队列 1 剂量 #1 强化 PK 取样：给药前 30 分钟内；给药后 1-2、4-8、12、24 小时。在研究开始时收集用于 UGT1A1 基因型测试的样本。
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队列 1 剂量 #1 新生儿 RAL 消除由清除率 (CL/F) 表示，清除率是每单位时间清除药物的血浆体积。
UGT1A1 多态性的基因分型对符合 PK 取样条件并征得其母亲/监护人同意的婴儿进行（即
基因分型是可选的）。
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队列 1 剂量 #1 强化 PK 取样：给药前 30 分钟内；给药后 1-2、4-8、12、24 小时。在研究开始时收集用于 UGT1A1 基因型测试的样本。
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按 UGT1A1 基因型组划分的队列 2 初始剂量新生儿 RAL 消除 (CL/F)
大体时间：队列 2 初始剂量的强化 PK 取样：给药前 1 小时内；给药后 1-2、6-10、20-24 小时。在研究开始时收集用于 UGT1A1 基因型测试的样本。
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队列 2 初始剂量新生儿 RAL 消除由清除率 (CL/F) 表示，其定义为每单位时间清除药物的血浆体积。
UGT1A1 多态性的基因分型对符合 PK 取样条件并征得其母亲/监护人同意的婴儿进行（即
基因分型是可选的）。
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队列 2 初始剂量的强化 PK 取样：给药前 1 小时内；给药后 1-2、6-10、20-24 小时。在研究开始时收集用于 UGT1A1 基因型测试的样本。
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UGT1A1 基因型组在出生后 15-18 天的队列 2 新生儿 RAL 消除 (CL/F)
大体时间：在出生后 15-18 天对队列 2 进行强化 PK 取样：给药前 1 小时内；给药后 1-2 小时，给药后 4-6、8-12 小时。在研究开始时收集用于 UGT1A1 基因型测试的样本。
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队列 2 出生后 15-18 天新生儿 RAL 消除以清除率 (CL/F) 表示，其定义为在出生后 15-18 天时每单位时间药物清除的血浆体积3 毫克/千克，每天两次。
UGT1A1 多态性的基因分型对符合 PK 取样条件并征得其母亲/监护人同意的婴儿进行（即
基因分型是可选的）。
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在出生后 15-18 天对队列 2 进行强化 PK 取样：给药前 1 小时内；给药后 1-2 小时，给药后 4-6、8-12 小时。在研究开始时收集用于 UGT1A1 基因型测试的样本。
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按 UGT1A1 基因型划分的队列 1 婴儿高胆红素血症人数
大体时间：在研究开始时收集用于胆红素测试的样本；生命的第 3-4、7-10 天；以及队列 1 的第 2、6、24 周。在进入时收集用于基因型测试的样本。
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高胆红素血症定义为总胆红素超过 16.0 mg/dL 或接受光疗、输血治疗或其他治疗高胆红素血症或胆红素升高的疗法。
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在研究开始时收集用于胆红素测试的样本；生命的第 3-4、7-10 天；以及队列 1 的第 2、6、24 周。在进入时收集用于基因型测试的样本。
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按 UGT1A1 基因型划分的第 2 组高胆红素血症婴儿人数
大体时间：在研究开始时收集用于胆红素测试的样本；第 2 剂后；生命的第 6-9、15-18、28-32 天；以及队列 2 的第 5-6、8-10、24 周。在研究开始时收集用于基因型测试的样本。
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高胆红素血症定义为总胆红素超过 16.0 mg/dL 或接受光疗、输血治疗或其他治疗高胆红素血症或胆红素升高的疗法。
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在研究开始时收集用于胆红素测试的样本；第 2 剂后；生命的第 6-9、15-18、28-32 天；以及队列 2 的第 5-6、8-10、24 周。在研究开始时收集用于基因型测试的样本。
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按 SLCO1B3 基因型划分的队列 1 婴儿高胆红素血症人数
大体时间：在研究开始时收集胆红素测试样本；生命的第 3-4、7-10 天；以及队列 1 的第 2、6、24 周。在研究开始时收集用于基因型测试的样本。
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高胆红素血症定义为总胆红素超过 16.0 mg/dL 或接受光疗、输血治疗或其他治疗高胆红素血症或胆红素升高的疗法。
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在研究开始时收集胆红素测试样本；生命的第 3-4、7-10 天；以及队列 1 的第 2、6、24 周。在研究开始时收集用于基因型测试的样本。
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按 SLCO1B3 基因型划分的第 2 组高胆红素血症婴儿人数
大体时间：在研究开始时收集用于胆红素测试的样本；第 2 剂后；生命的第 6-9、15-18、28-32 天；以及队列 2 的第 5-6、8-10、24 周。在研究开始时收集用于基因型测试的样本。
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高胆红素血症定义为总胆红素超过 16.0 mg/dL 或接受光疗、输血治疗或其他治疗高胆红素血症或胆红素升高的疗法。
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在研究开始时收集用于胆红素测试的样本；第 2 剂后；生命的第 6-9、15-18、28-32 天；以及队列 2 的第 5-6、8-10、24 周。在研究开始时收集用于基因型测试的样本。
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Diana F. Clarke, PharmD、Section of Pediatric Infectious Diseases, Boston Medical Center
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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