Sikkerhet og farmakokinetikk av raltegravir hos HIV-1-eksponerte nyfødte spedbarn med risiko for å pådra seg HIV-1-infeksjon

Dette er en fase I multisenter, åpen, ikke-komparativ studie for å evaluere sikkerheten og PK av RAL administrert til HIV-1-eksponerte fullbårne (≥37 uker med svangerskap) spedbarn når det administreres i løpet av de første 6 ukene av liv i tillegg til spedbarnenes standard HIV-1 ARV-profylakse.

IMPAACT P1097 (NCT01828073) viste at RAL krysset placenta fra mor til foster etter maternell dosering under graviditet og RAL ble sakte eliminert av den nyfødte etter fødselen. Derfor, for P1110, innenfor hver kohort, ble spedbarn stratifisert i de "RAL-naive" eller "RAL-eksponerte" gruppene avhengig av spedbarns in utero eksponering for mors RAL. Studiestratifiseringen med hensyn til in utero RAL-eksponering tillot justering av den initiale RAL-doseringen (dvs. tidspunkt og/eller dosestørrelse).

Studiedeltakere ble registrert i to sekvensielle kohorter med følgende faktiske dosering av RAL i tillegg til deres lokale standardbehandling ARV-midler for forebygging av perinatal overføring. PK og sikkerhetsdata fra kohort 1 (to enkeltdoser) ga informasjon for startdosering for kohort 2 (daglig dosering gjennom 6 leveuker).

Kohort 1: To enkle RAL-doser: første dose innen 48 timer etter fødselen og andre dose ved 7-10 dager av livet.

• Kohort 1, RAL-naiv: 3 eller 2 mg/kg innen 48 timer etter fødsel og 3 mg/kg ved 7-10 levedager. (P1110 V1.0 avklaringsmemorandum #3, datert 15. januar 2015, justerte den første dosen fra 3 mg/kg til 2 mg/kg basert på tilgjengelige farmakokinetiske data.)
• Kohort 1, RAL-eksponert: 1,5 mg/kg innen 48 timer etter fødsel og 3 mg/kg ved 7-10 levedager.

Kohort 2: Daglig RAL-dosering gjennom 6 leveuker.

• Kohort 2, RAL-naiv: Daglig dosering gjennom 6 leveuker med initial RAL-dosering innen 48 timer etter fødselen: 1,5 mg/kg én gang daglig i løpet av dagene 1-7 av livet, 3,0 mg/kg to ganger daglig i løpet av dagene 8-28. liv, og 6,0 mg/kg to ganger daglig i løpet av dagene 29-42 av livet.
• Kohort 2, RAL-eksponert: Daglig dosering gjennom 6 leveuker med initial RAL-dosering mellom 12-60 timer etter fødsel: 1,5 mg/kg én gang daglig i løpet av dagene 1-7 av livet, 3,0 mg/kg to ganger daglig i løpet av dag 8- 28 av livet, og 6,0 mg/kg to ganger daglig i løpet av dagene 29-42 av livet.

Målregistrering var omtrent 50 spedbarn og deres mødre for å ha minimum 12 og 20 PK evaluerbare spedbarn i henholdsvis kohorter 1 og 2. Kohort 1 og Kohort 2 RAL-naive spedbarn (og deres mødre) ble registrert under protokollversjon 1.0. Kohort 2 RAL-eksponerte spedbarn (og deres mødre) ble registrert under protokollversjon 2.0.

Spedbarn og deres mødre ble registrert innen 48 og innen 60 timer etter levering i henhold til henholdsvis protokollversjon 1.0 og 2.0. Spedbarn ble fulgt gjennom 24 uker av livet og mødrene deres ble fulgt frem til utskrivning fra fødsels- og fødselsenheten.

PK-prøver for spedbarn ble samlet inn som følger:

Kohort 1:

• Dose #1 (innen 48 timer etter fødselen) intensiv PK-prøvetaking: Innen 30 minutter før dose og 1-2 timer etter dose, 4-8 timer etter dose, 12 (±1) timer etter dose og 24 timer (±1) timer etter dose.
• Én tilfeldig PK-prøve etter 3-4 dager av livet.
• Dose nr. 2 (7-10 dager av livet) begrenset PK-prøvetaking: Innen 30 minutter før dose, og 1-2 timer etter dose og 24 (±1) timer etter dose.

Kohort 2:

• Startdose (innen 48 og 12-60 timer etter fødselen for henholdsvis RAL-naive og RAL-eksponerte spedbarn) intensiv PK-prøvetaking: Innen 1 time før dose og 1-2 timer, 6-10 timer, 20-24 timer etter dose.
• PK prøvetaking for andre dose: 3-6 timer etter dose.
• PK-prøvetaking ved 6-9 dager av livet: Innen 1 time før dosen etter initiering av 3 mg/kg to ganger daglig.
• Intensiv PK-prøvetaking ved 15-18 dager av livet: Innen 1 time før dose, og 1-2 timer etter dose, 4-6 timer etter dose og 8-12 timer etter dose.
• PK-prøvetaking ved 28-32 dager av livet: Innen 1 time før dosen etter oppstart av 6 mg/kg to ganger daglig.
• PK-prøvetaking ved 33-42 dager av livet utført ved besøk i uke 5-6: Innen 1 time før dose og 3-6 timer etter dose.

Protokolldefinerte spedbarnssikkerhetsevalueringer ble gjort på:

Kohort 1: Entry, 3-4 dager av livet, 7-10 dager av livet, 2 uker av livet, 6 uker av livet og 24 uker av livet.

Kohort 2: Inntreden, 2-4 dager av livet, 6-9 dager av livet, 15-18 dager av livet, 28-32 dager av livet, 5-6 uker av livet, 8-10 uker av livet og 24 uker med liv.

Spedbarnssikkerhetsdata inkluderte død, tegn/symptomer, diagnoser og laboratorietestresultater. Laboratorietestresultater inkluderte resultater fra evalueringer spesifisert i protokollen og evalueringer gjort som en del av spedbarnets kliniske omsorg som stedene anså som relevante.

PK-evaluerbare spedbarn var de som ble bestemt av protokollfarmakologen til å ha PK-resultater som gir analyserbare data om de primære PK-parametrene av interesse. Spedbarn som ikke var PK-evaluerbare ble erstattet for PK-analyse, men fortsatte med sikkerhetsoppfølgingsbesøkene i studien.

Spedbarn var evaluerbare for sikkerhetsanalyse hvis de fikk minst én dose RAL. Sikkerhetsanalysene var basert på data fra alle sikkerhetsevaluerbare spedbarn, uavhengig av om de var evaluerbare for PK-analyse.

Studien åpnet i utgangspunktet for opptjening til Kohort 1 RAL-naive gruppe. PK og sikkerhetsdata fra IMPAACT P1110 Kohort 1 RAL-naive gruppe og fra IMPAACT P1097 ble brukt til å bestemme startdosen for den Kohort 1 RAL-eksponerte gruppen. Åpning av akkumulering til den RAL-naive gruppen i Kohort 2 var betinget av at spedbarn som ble registrert i RAL-naive i Kohort 1 og RAL-eksponerte grupper klarte å oppfylle sikkerhetskriteriene og gi tilstrekkelige farmakokinetiske data for å bestemme et regime som skulle testes for daglig dosering gjennom 6 leveuker for Kohort 2 RAL-naive gruppe. Det innledende doseringsregimet for den RAL-naive gruppen av kohort 2 ble bestemt ved bruk av populasjons-PK-modellering og simuleringer som inkorporerte IMPAACT P1110 kohort 1-data, sammen med data fra følgende IMPAACT-studier: P1097, P1066 (NCT00485264) (Kohorter IV og V) (NCT00042289). Siden PK-resultatene fra Kohort 1 RAL-naive og eksponerte grupper var like unntatt i de første 1-2 dagene av livet og P1097 Kohort 1-resultater antydet at mors RAL lett krysser placenta og resulterer i utvasking av RAL-eksponering hos nyfødte, Kohort 2 RAL -eksponert gruppe ble bestemt til å motta samme dose av RAL som Cohort 2 RAL-naive gruppe, bortsett fra at startdosen for RAL-eksponerte ble forsinket til innen 12 til 60 timer etter livet.