Säkerhet och farmakokinetik för raltegravir hos HIV-1-exponerade nyfödda spädbarn som riskerar att få HIV-1-infektion

Detta är en fas I multicenter, öppen, icke-jämförande studie för att utvärdera säkerheten och PK för RAL administrerat till HIV-1-exponerade fullgångna spädbarn (≥37 veckors graviditet) när de administreras under de första 6 veckorna av liv utöver spädbarnens vanliga HIV-1 ARV-profylax.

IMPAACT P1097 (NCT01828073) visade att RAL korsade placentan från mor till foster efter modersdosering under graviditeten och RAL långsamt eliminerades av den nyfödda efter födseln. Därför, för P1110, inom varje kohort, stratifierades spädbarn i grupperna "RAL-naiva" eller "RAL-exponerade" beroende på spädbarns in utero exponering för moderns RAL. Studiestratifieringen med avseende på in utero RAL-exponering möjliggjorde justering av den initiala RAL-doseringen (dvs. tidpunkt och/eller dosstorlek).

Studiedeltagare inkluderades i två sekventiella kohorter med följande faktiska dosering av RAL utöver deras lokala standardiserade ARV-medel för att förhindra perinatal överföring. Farmakokinetik och säkerhetsdata från kohort 1 (två enkeldoser) gav information för startdoseringen för kohort 2 (daglig dosering under 6 levnadsveckor).

Kohort 1: Två enstaka RAL-doser: första dosen inom 48 timmar efter födseln och andra dosen vid 7-10 levnadsdagar.

• Kohort 1, RAL-naiv: 3 eller 2 mg/kg inom 48 timmar efter födseln och 3 mg/kg vid 7-10 levnadsdagar. (P1110 V1.0 Clarification Memorandum #3, daterat 15 januari 2015, justerade den första dosen från 3 mg/kg till 2 mg/kg baserat på tillgängliga farmakokinetiska data.)
• Kohort 1, RAL-exponerad: 1,5 mg/kg inom 48 timmar efter födseln och 3 mg/kg vid 7-10 levnadsdagar.

Kohort 2: Daglig RAL-dosering under 6 levnadsveckor.

• Kohort 2, RAL-naiv: Daglig dosering under 6 levnadsveckor med initial RAL-dosering inom 48 timmar efter födseln: 1,5 mg/kg en gång dagligen under dagarna 1-7 av livet, 3,0 mg/kg två gånger dagligen under dagarna 8-28 av liv och 6,0 mg/kg två gånger dagligen under dagarna 29-42 av livet.
• Kohort 2, RAL-exponerad: Daglig dosering under 6 levnadsveckor med initial RAL-dosering mellan 12-60 timmar efter födseln: 1,5 mg/kg en gång dagligen under dagarna 1-7 av livet, 3,0 mg/kg två gånger dagligen under dagarna 8- 28 av livet och 6,0 mg/kg två gånger dagligen under dagarna 29-42 av livet.

Målinskrivningen var cirka 50 spädbarn och deras mödrar för att få minst 12 och 20 PK utvärderbara spädbarn i kohorter 1 respektive 2. Kohort 1 och Kohort 2 RAL-naiva spädbarn (och deras mödrar) registrerades enligt protokollversion 1.0. Kohort 2 RAL-exponerade spädbarn (och deras mödrar) registrerades enligt protokollversion 2.0.

Spädbarn och deras mödrar registrerades inom 48 och inom 60 timmar efter förlossningen enligt protokollversionerna 1.0 respektive 2.0. Spädbarn följdes under 24 veckor av livet och deras mödrar följdes tills de lämnades från förlossnings- och förlossningsenheten.

PK-prover för spädbarn samlades in enligt följande:

Kohort 1:

• Dos #1 (inom 48 timmar efter födseln) intensiv PK-provtagning: Inom 30 minuter före dos och 1–2 timmar efter dos, 4–8 timmar efter dos, 12 (±1) timmar efter dos och 24 timmar (±1) timmar efter dosering.
• Ett slumpmässigt PK-prov vid 3-4 dagar i livet.
• Dos #2 (7-10 dagar av livet) begränsad farmakokinetisk provtagning: Inom 30 minuter före dosering och 1-2 timmar efter dosering och 24 (±1) timmar efter dosering.

Kohort 2:

• Initial dos (inom 48 och 12-60 timmar efter födseln för RAL-naiva respektive RAL-exponerade spädbarn) intensiv PK-provtagning: Inom 1 timme före dos och 1-2 timmar, 6-10 timmar, 20-24 timmar efter dos.
• PK-provtagning för andra dosen: 3-6 timmar efter dosering.
• PK-provtagning vid 6-9 levnadsdagar: Inom 1 timme före insättning av 3 mg/kg två gånger dagligen.
• Intensiv PK-provtagning vid 15-18 dagars liv: Inom 1 timme före dosering och 1-2 timmar efter dosering, 4-6 timmar efter dosering och 8-12 timmar efter dosering.
• PK-provtagning vid 28-32 levnadsdagar: Inom 1 timme före insättning av 6 mg/kg två gånger dagligen.
• PK-provtagning vid 33-42 levnadsdagar utförd vid vecka 5-6 besök: Inom 1 timme före dosering och 3-6 timmar efter dosering.

Protokolldefinierade spädbarnssäkerhetsutvärderingar gjordes på:

Kohort 1: Inträde, 3-4 levnadsdagar, 7-10 levnadsdagar, 2 levnadsveckor, 6 levnadsveckor och 24 levnadsveckor.

Kohort 2: Inträde, 2-4 dagar av livet, 6-9 dagar av livet, 15-18 dagar av livet, 28-32 dagar av livet, 5-6 veckor av livet, 8-10 veckor av livet och 24 veckors av liv.

Spädbarnssäkerhetsdata inkluderade dödsfall, tecken/symtom, diagnoser och laboratorietestresultat. Laboratorietestresultaten inkluderade resultat från utvärderingar som specificerades i protokollet och utvärderingar gjorda som en del av spädbarnets kliniska vård som platserna ansåg vara relevanta.

PK-utvärderbara spädbarn var de som fastställdes av protokollfarmakologen att ha PK-resultat som ger analyserbara data om de primära PK-parametrarna av intresse. Spädbarn som var oevaluerbara PK ersattes för PK-analys men fortsatte med säkerhetsuppföljningsbesöken i studien.

Spädbarn kunde utvärderas för säkerhetsanalys om de fick minst en dos RAL. Säkerhetsanalyserna baserades på data från alla säkerhetsutvärderbara spädbarn, oavsett om de var utvärderbara för PK-analys.

Studien öppnade till en början tillkomst till Kohort 1 RAL-naiva grupp. Farmakokinetik och säkerhetsdata från IMPAACT P1110 Kohort 1 RAL-naiva grupp och från IMPAACT P1097 användes för att bestämma startdosen för den Kohort 1 RAL-exponerade gruppen. Öppnandet av ackumulering för den RAL-naiva gruppen i Kohort 2 var beroende av att spädbarn som inkluderades i RAL-naiva och RAL-exponerade grupper i Kohort 1 lyckades uppfylla säkerhetskriterierna och tillhandahålla adekvata farmakokinetiska data för att fastställa en kur som skulle testas för daglig dosering under 6 veckor av livet. för gruppen Cohort 2 RAL-naiva. Den initiala doseringsregimen för den RAL-naiva gruppen Kohort 2 bestämdes med användning av populations-PK-modellering och simuleringar som inkorporerade IMPAACT P1110 Kohort 1-data, tillsammans med data från följande IMPAACT-studier: P1097, P1066 (NCT00485264) (Kohorter IV och V) (NCT00042289). Eftersom PK-resultaten för Kohort 1 RAL-naiva och exponerade grupper var likartade förutom under de första 1-2 dagarna av livet och P1097 Kohort 1-resultaten tydde på att moderns RAL lätt passerar placentan och resulterade i att RAL-exponering för uttvättning hos nyfödda, Cohort 2 RAL -exponerade gruppen bestämdes att få samma dos av RAL som grupp 2 RAL-naiva grupp, förutom att den initiala dosen för RAL-exponerade fördröjdes till inom 12 till 60 timmar efter livet.