Segurança e farmacocinética do raltegravir em recém-nascidos expostos ao HIV-1 em risco de contrair infecção pelo HIV-1

Este é um estudo multicêntrico, aberto e não comparativo de Fase I para avaliar a segurança e a farmacocinética de RAL administrado a bebês nascidos a termo (≥37 semanas de gestação) expostos ao HIV-1 quando administrado durante as primeiras 6 semanas de vida, além da profilaxia padrão de HIV-1 ARV para bebês.

IMPAACT P1097 (NCT01828073) demonstrou que o RAL atravessou a placenta da mãe para o feto após administração materna durante a gravidez e que o RAL foi lentamente eliminado pelo recém-nascido após o nascimento. Portanto, para P1110, dentro de cada coorte, os bebês foram estratificados nos grupos "naive" ou "expostos a RAL", dependendo da exposição in utero dos bebês ao RAL materno. A estratificação do estudo em relação à exposição RAL in utero permitiu o ajuste da dosagem inicial de RAL (ou seja, tempo e/ou tamanho da dose).

Os participantes do estudo foram inscritos em duas coortes sequenciais com a seguinte dosagem real de RAL, além de seu padrão local de tratamento com agentes ARV para prevenção da transmissão perinatal. Os dados farmacocinéticos e de segurança da Coorte 1 (duas doses únicas) forneceram informações para a dosagem inicial da Coorte 2 (dosagem diária durante 6 semanas de vida).

Coorte 1: Duas doses únicas de RAL: primeira dose dentro de 48 horas após o nascimento e segunda dose aos 7-10 dias de vida.

• Coorte 1, RAL-naive: 3 ou 2 mg/kg dentro de 48 horas após o nascimento e 3 mg/kg aos 7-10 dias de vida. (P1110 V1.0 Esclarecimento Memorando nº 3, datado de 15 de janeiro de 2015, ajustou a primeira dose de 3 mg/kg para 2 mg/kg com base nos dados farmacocinéticos disponíveis.)
• Coorte 1, exposto ao RAL: 1,5 mg/kg dentro de 48 horas após o nascimento e 3 mg/kg aos 7-10 dias de vida.

Coorte 2: Dosagem diária de RAL durante 6 semanas de vida.

• Coorte 2, RAL-naive: dosagem diária durante 6 semanas de vida com dosagem inicial de RAL dentro de 48 horas após o nascimento: 1,5 mg/kg uma vez ao dia durante os dias 1-7 de vida, 3,0 mg/kg duas vezes ao dia durante os dias 8-28 de vida, e 6,0 mg/kg duas vezes ao dia durante os dias 29-42 de vida.
• Coorte 2, exposto a RAL: dosagem diária durante 6 semanas de vida com dosagem inicial de RAL entre 12-60 horas após o nascimento: 1,5 mg/kg uma vez ao dia durante os dias 1-7 de vida, 3,0 mg/kg duas vezes ao dia durante os dias 8- 28 de vida e 6,0 mg/kg duas vezes ao dia durante os dias 29-42 de vida.

A inscrição alvo era de aproximadamente 50 bebês e suas mães para ter um mínimo de 12 e 20 bebês avaliáveis ​​PK nas Coortes 1 e 2, respectivamente. Os bebês da Coorte 1 e da Coorte 2 virgens de RAL (e suas mães) foram incluídos no protocolo versão 1.0. Crianças expostas ao RAL da Coorte 2 (e suas mães) foram incluídas no protocolo Versão 2.0.

Os bebês e suas mães foram inscritos dentro de 48 e 60 horas após o parto nas versões de protocolo 1.0 e 2.0, respectivamente. Os bebês foram acompanhados por 24 semanas de vida e suas mães foram acompanhadas até a alta da unidade de trabalho de parto.

Amostras farmacocinéticas infantis foram coletadas da seguinte forma:

Coorte 1:

• Dose #1 (dentro de 48 horas após o nascimento) amostragem farmacocinética intensiva: Dentro de 30 min antes da dose e 1-2 horas após a dose, 4-8 horas após a dose, 12 (±1) horas após a dose e 24 (±1) horas pós-dose.
• Uma amostra PK aleatória aos 3-4 dias de vida.
• Dose #2 (7-10 dias de vida) amostragem PK limitada: Dentro de 30 min antes da dose, e 1-2 horas após a dose e 24 (±1) horas após a dose.

Coorte 2:

• Dose inicial (dentro de 48 e 12-60 horas após o nascimento para bebês não tratados com RAL e expostos a RAL, respectivamente) amostragem farmacocinética intensiva: Dentro de 1 hora antes da dose e 1-2 horas, 6-10 horas, 20-24 horas pós-dose.
• Amostragem farmacocinética para segunda dose: 3-6 horas após a dose.
• Amostragem farmacocinética aos 6-9 dias de vida: Dentro de 1 hora antes da dose inicial de 3mg/kg duas vezes ao dia.
• Amostragem farmacocinética intensiva aos 15-18 dias de vida: Dentro de 1 hora antes da dose e 1-2 horas após a dose, 4-6 horas após a dose e 8-12 horas após a dose.
• Amostragem farmacocinética aos 28-32 dias de vida: Dentro de 1 hora antes da dose inicial de 6 mg/kg duas vezes ao dia.
• Amostragem farmacocinética aos 33-42 dias de vida realizada na visita da Semana 5-6: Dentro de 1 hora antes da dose e 3-6 horas após a dose.

As avaliações de segurança infantil definidas pelo protocolo foram feitas em:

Coorte 1: Entrada, 3-4 dias de vida, 7-10 dias de vida, 2 semanas de vida, 6 semanas de vida e 24 semanas de vida.

Coorte 2: Entrada, 2-4 dias de vida, 6-9 dias de vida, 15-18 dias de vida, 28-32 dias de vida, 5-6 semanas de vida, 8-10 semanas de vida e 24 semanas de vida vida.

Dados de segurança infantil incluíram morte, sinais/sintomas, diagnósticos e resultados de exames laboratoriais. Os resultados dos exames laboratoriais incluíram resultados de avaliações especificadas no protocolo e avaliações feitas como parte do atendimento clínico do lactente que os centros consideraram relevantes.

Bebês avaliáveis ​​de PK foram aqueles determinados pelo farmacologista do protocolo como tendo resultados de PK que fornecem dados analisáveis ​​sobre os parâmetros primários de PK de interesse. Bebês que não tinham avaliação farmacocinética foram substituídos para análise farmacocinética, mas continuaram com as visitas de acompanhamento de segurança do estudo.

Os bebês foram avaliados para análise de segurança se receberam pelo menos uma dose de RAL. As análises de segurança foram baseadas em dados de todos os lactentes avaliáveis ​​quanto à segurança, independentemente de serem avaliáveis ​​para análise farmacocinética.

O estudo inicialmente abriu o acréscimo para o grupo RAL-ingênuo da Coorte 1. Os dados farmacocinéticos e de segurança do grupo IMPAACT P1110 Coorte 1 RAL-ingênuo e do IMPAACT P1097 foram usados ​​para determinar a dose inicial para o grupo Coorte 1 exposto a RAL. O recrutamento inicial para o grupo Coorte 2 sem RAL foi contingente a bebês inscritos nos grupos Coorte 1 sem RAL e expostos a RAL que atendessem com sucesso aos critérios de segurança e fornecessem dados farmacocinéticos adequados para determinar um regime a ser testado para dosagem diária durante 6 semanas de vida para o grupo RAL-ingênuo da Coorte 2. O regime de dosagem inicial para o grupo RAL-ingênuo da Coorte 2 foi determinado usando modelagem PK populacional e simulações incorporando dados IMPAACT P1110 Coorte 1, juntamente com dados dos seguintes estudos IMPAACT: P1097, P1066 (NCT00485264) (Coortes IV e V) e P1026s (NCT00042289). Uma vez que os resultados PK da Coorte 1 RAL-naive e grupos expostos foram semelhantes, exceto nos primeiros 1-2 dias de vida e P1097, os resultados da Coorte 1 sugeriram que o RAL materno atravessa facilmente a placenta e resulta na exposição a RAL de eliminação em recém-nascidos, Coorte 2 RAL -grupo exposto foi determinado para receber a mesma dose de RAL que o grupo RAL-naive da Coorte 2, exceto que a dose inicial para RAL-exposto foi adiada para 12 a 60 horas de vida.