Sicherheit und Pharmakokinetik von Raltegravir bei HIV-1-exponierten Neugeborenen mit dem Risiko einer HIV-1-Infektion

Dies ist eine multizentrische, offene, nicht vergleichende Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit und PK von RAL, das HIV-1-exponierten Vollzeit-Säuglingen (≥ 37 Schwangerschaftswochen) verabreicht wird, wenn es während der ersten 6 Wochen von verabreicht wird Leben zusätzlich zur Standard-HIV-1-ARV-Prophylaxe der Säuglinge.

IMPAACT P1097 (NCT01828073) zeigte, dass RAL die Plazenta von der Mutter zum Fötus passierte, nachdem die Mutter es während der Schwangerschaft verabreicht hatte, und dass RAL vom Neugeborenen nach der Geburt langsam ausgeschieden wurde. Daher wurden die Säuglinge für P1110 innerhalb jeder Kohorte in die Gruppen „RAL-naiv“ oder „RAL-exponiert“ eingeteilt, abhängig von der in utero-Exposition der Säuglinge gegenüber mütterlichem RAL. Die Studienstratifizierung in Bezug auf die RAL-Exposition in utero ermöglichte eine Anpassung der anfänglichen RAL-Dosierung (d. h. Timing und/oder Dosisgröße).

Die Studienteilnehmer wurden in zwei aufeinanderfolgende Kohorten mit der folgenden tatsächlichen Dosierung von RAL zusätzlich zu ihren lokalen Standardbehandlungs-ARV-Mitteln zur Verhinderung einer perinatalen Übertragung aufgenommen. PK- und Sicherheitsdaten aus Kohorte 1 (zwei Einzeldosen) lieferten Informationen für die Anfangsdosierung für Kohorte 2 (tägliche Dosierung über 6 Lebenswochen).

Kohorte 1: Zwei einzelne RAL-Dosen: erste Dosis innerhalb von 48 Stunden nach der Geburt und zweite Dosis im Alter von 7–10 Lebenstagen.

• Kohorte 1, RAL-naiv: 3 oder 2 mg/kg innerhalb von 48 Stunden nach der Geburt und 3 mg/kg mit 7-10 Lebenstagen. (P1110 V1.0 Clarification Memorandum #3 vom 15. Januar 2015 hat die erste Dosis von 3 mg/kg auf 2 mg/kg basierend auf verfügbaren PK-Daten angepasst.)
• Kohorte 1, RAL-exponiert: 1,5 mg/kg innerhalb von 48 Stunden nach der Geburt und 3 mg/kg nach 7-10 Lebenstagen.

Kohorte 2: Tägliche RAL-Dosierung über 6 Lebenswochen.

• Kohorte 2, RAL-naiv: Tägliche Dosierung über 6 Lebenswochen mit anfänglicher RAL-Dosierung innerhalb von 48 Stunden nach der Geburt: 1,5 mg/kg einmal täglich während der Tage 1-7 des Lebens, 3,0 mg/kg zweimal täglich während der Tage 8-28 von Leben und 6,0 ​​mg/kg zweimal täglich während der Tage 29–42 des Lebens.
• Kohorte 2, RAL-exponiert: Tägliche Dosierung über 6 Lebenswochen mit anfänglicher RAL-Dosierung zwischen 12-60 Stunden nach der Geburt: 1,5 mg/kg einmal täglich während der Tage 1-7 des Lebens, 3,0 mg/kg zweimal täglich während der Tage 8- 28 des Lebens und 6,0 ​​mg/kg zweimal täglich während der Tage 29–42 des Lebens.

Die Zielrekrutierung lag bei etwa 50 Säuglingen und ihren Müttern, um mindestens 12 bzw. 20 PK-auswertbare Säuglinge in den Kohorten 1 und 2 zu haben. Kohorte 1 und Kohorte 2 RAL-naive Säuglinge (und ihre Mütter) wurden unter Protokollversion 1.0 aufgenommen. Kohorte 2 RAL-exponierte Säuglinge (und ihre Mütter) wurden gemäß Protokollversion 2.0 aufgenommen.

Säuglinge und ihre Mütter wurden innerhalb von 48 und innerhalb von 60 Stunden nach der Entbindung gemäß den Protokollversionen 1.0 bzw. 2.0 aufgenommen. Säuglinge wurden über 24 Lebenswochen und ihre Mütter bis zur Entlassung aus der Arbeits- und Entbindungseinheit beobachtet.

Säuglings-PK-Proben wurden wie folgt gesammelt:

Kohorte 1:

• Dosis Nr. 1 (innerhalb von 48 Stunden nach der Geburt) intensive PK-Probenahme: Innerhalb von 30 Minuten vor der Dosis und 1–2 Stunden nach der Dosis, 4–8 Stunden nach der Dosis, 12 (±1) Stunden nach der Dosis und 24 (±1) Stunden nach der Dosis.
• Eine zufällige PK-Probe nach 3-4 Lebenstagen.
• Dosis Nr. 2 (7-10 Lebenstage) begrenzte PK-Probenahme: Innerhalb von 30 Minuten vor der Dosis und 1-2 Stunden nach der Dosis und 24 (±1) Stunden nach der Dosis.

Kohorte 2:

• Anfangsdosis (innerhalb von 48 und 12-60 Stunden nach der Geburt für RAL-naive bzw. RAL-exponierte Säuglinge) intensive PK-Probenahme: Innerhalb von 1 Stunde vor der Dosis und 1-2 Stunden, 6-10 Stunden, 20-24 Stunden nach der Dosis.
• PK-Probenahme für die zweite Dosis: 3-6 Stunden nach der Dosis.
• PK-Probenahme am 6.-9. Lebenstag: Innerhalb von 1 Stunde vor der Einnahme von 3 mg/kg zweimal täglich.
• Intensive PK-Probenahme nach 15–18 Lebenstagen: Innerhalb von 1 Stunde vor der Dosisgabe und 1–2 Stunden nach der Dosisgabe, 4–6 Stunden nach der Dosisgabe und 8–12 Stunden nach der Dosisgabe.
• PK-Probenahme am 28.-32. Lebenstag: Innerhalb von 1 Stunde vor Beginn der Gabe von 6 mg/kg zweimal täglich.
• PK-Probenahme am 33.–42. Lebenstag, durchgeführt beim Besuch in Woche 5–6: Innerhalb von 1 Stunde vor der Dosisgabe und 3–6 Stunden nach der Dosisgabe.

Protokolldefinierte Sicherheitsbewertungen für Säuglinge wurden durchgeführt bei:

Kohorte 1: Eintritt, 3-4 Lebenstage, 7-10 Lebenstage, 2 Lebenswochen, 6 Lebenswochen und 24 Lebenswochen.

Kohorte 2: Einstieg, 2-4 Lebenstage, 6-9 Lebenstage, 15-18 Lebenstage, 28-32 Lebenstage, 5-6 Lebenswochen, 8-10 Lebenswochen und 24 Lebenswochen Leben.

Die Daten zur Sicherheit von Säuglingen umfassten Tod, Anzeichen/Symptome, Diagnosen und Labortestergebnisse. Zu den Labortestergebnissen gehörten Ergebnisse aus den im Protokoll festgelegten Bewertungen und Bewertungen, die im Rahmen der klinischen Versorgung des Säuglings durchgeführt wurden und die die Zentren als relevant erachteten.

PK-evaluierbare Säuglinge waren solche, bei denen der Protokoll-Pharmakologe PK-Ergebnisse festgestellt hatte, die analysierbare Daten zu den interessierenden primären PK-Parametern liefern. Säuglinge, bei denen die PK nicht auswertbar war, wurden für die PK-Analyse ersetzt, aber mit den Nachsorgeuntersuchungen zur Sicherheit der Studie fortgesetzt.

Säuglinge waren für die Sicherheitsanalyse auswertbar, wenn sie mindestens eine Dosis RAL erhielten. Die Sicherheitsanalysen basierten auf Daten aller für die Sicherheit auswertbaren Säuglinge, unabhängig davon, ob sie für die PK-Analyse auswertbar waren.

Die Studie öffnete zunächst die Rückstellung für die RAL-naive Gruppe der Kohorte 1. Die PK- und Sicherheitsdaten von IMPAACT P1110 Kohorte 1 RAL-naive Gruppe und von IMPAACT P1097 wurden verwendet, um die Anfangsdosis für die Kohorte 1 RAL-exponierte Gruppe zu bestimmen. Die Eröffnung der Rückstellung für die RAL-naive Gruppe der Kohorte 2 war davon abhängig, dass Säuglinge, die in die RAL-naiven und RAL-exponierten Gruppen der Kohorte 1 aufgenommen wurden, die Sicherheitskriterien erfolgreich erfüllten und angemessene PK-Daten lieferten, um ein zu testendes Regime für die tägliche Dosierung über 6 Lebenswochen zu bestimmen für die Kohorte 2 RAL-naive Gruppe. Das anfängliche Dosierungsschema für die RAL-naive Gruppe der Kohorte 2 wurde unter Verwendung von Populations-PK-Modellierung und -Simulationen unter Einbeziehung von IMPAACT P1110-Daten aus Kohorte 1 zusammen mit Daten aus den folgenden IMPAACT-Studien bestimmt: P1097, P1066 (NCT00485264) (Kohorten IV und V) und P1026s (NCT00042289). Da die PK-Ergebnisse von Kohorte 1 RAL-naiven und exponierten Gruppen ähnlich waren, außer in den ersten 1-2 Lebenstagen, und die Ergebnisse von P1097 Kohorte 1 darauf hindeuteten, dass mütterliches RAL leicht die Plazenta passiert und zu einer Auswaschung der RAL-Exposition bei Neugeborenen führt, Kohorte 2 RAL Es wurde festgestellt, dass die RAL-exponierte Gruppe die gleiche RAL-Dosis wie die RAL-naive Gruppe der Kohorte 2 erhielt, mit der Ausnahme, dass die Anfangsdosis für RAL-exponierte Personen auf 12 bis 60 Lebensstunden verschoben wurde.