Bezpieczeństwo i farmakokinetyka raltegrawiru u noworodków narażonych na kontakt z HIV-1 zagrożonych zakażeniem HIV-1

Jest to wieloośrodkowe, otwarte, nieporównawcze badanie fazy I, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetycznych RAL podawanego niemowlętom urodzonym o czasie (≥37. życia oprócz standardowej profilaktyki HIV-1 ARV u niemowląt.

W badaniu IMPAACT P1097 (NCT01828073) wykazano, że RAL przenika przez łożysko z matki na płód po podaniu matce w czasie ciąży, a RAL jest powoli eliminowany przez noworodka po urodzeniu. Dlatego w przypadku P1110 w każdej kohorcie niemowlęta podzielono na grupy „nieleczone RAL” lub „narażone na RAL” w zależności od narażenia niemowląt w macicy na RAL matki. Stratyfikacja badania pod względem ekspozycji na RAL in utero pozwoliła na dostosowanie początkowej dawki RAL (tj. czas i/lub wielkość dawki).

Uczestnicy badania zostali włączeni do dwóch kolejnych kohort z następującym faktycznym dawkowaniem RAL oprócz ich lokalnego standardu leczenia środkami antyretrowirusowymi w celu zapobiegania transmisji okołoporodowej. Dane dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa z Kohorty 1 (dwie pojedyncze dawki) dostarczyły informacji dotyczących początkowego dawkowania dla Kohorty 2 (dawkowanie dzienne przez 6 tygodni życia).

Kohorta 1: Dwie pojedyncze dawki RAL: pierwsza dawka w ciągu 48 godzin od urodzenia i druga dawka w 7-10 dniu życia.

• Kohorta 1, wcześniej nie stosująca RAL: 3 lub 2 mg/kg w ciągu 48 godzin od urodzenia i 3 mg/kg w 7-10 dniu życia. (Memorandum wyjaśniające P1110 V1.0 nr 3 z dnia 15 stycznia 2015 r. dostosowało pierwszą dawkę z 3 mg/kg do 2 mg/kg w oparciu o dostępne dane PK).
• Kohorta 1, ekspozycja na RAL: 1,5 mg/kg w ciągu 48 godzin od urodzenia i 3 mg/kg w 7-10 dniu życia.

Kohorta 2: Codzienne dawkowanie RAL przez 6 tygodni życia.

• Kohorta 2, nieleczona wcześniej RAL: codzienne dawkowanie przez 6 tygodni życia z początkową dawką RAL w ciągu 48 godzin po urodzeniu: 1,5 mg/kg raz na dobę w dniach 1-7, 3,0 mg/kg dwa razy na dobę w dniach 8-28 życia i 6,0 mg/kg dwa razy na dobę w dniach 29-42 życia.
• Kohorta 2, ekspozycja na RAL: Codzienne dawkowanie przez 6 tygodni życia z początkowym dawkowaniem RAL między 12 a 60 godziną urodzenia: 1,5 mg/kg raz na dobę w dniach 1-7, 3,0 mg/kg dwa razy na dobę w dniach 8- 28 dnia życia i 6,0 mg/kg dwa razy dziennie w dniach 29-42 życia.

Docelowa rekrutacja wynosiła około 50 niemowląt i ich matek, aby mieć co najmniej 12 i 20 niemowląt dających się ocenić PK odpowiednio w kohortach 1 i 2. Kohorta 1 i Kohorta 2 Niemowlęta nieotrzymujące RAL (i ich matki) zostały włączone do protokołu w wersji 1.0. Kohorta 2 Niemowlęta eksponowane na RAL (i ich matki) zostały włączone do protokołu w wersji 2.0.

Niemowlęta i ich matki zostały włączone do badania w ciągu 48 i 60 godzin od porodu zgodnie z wersjami protokołu odpowiednio 1.0 i 2.0. Niemowlęta obserwowano przez 24 tygodnie życia, a ich matki aż do wypisu z oddziału porodowego.

Próbki PK dla niemowląt pobrano w następujący sposób:

Kohorta 1:

• Dawka #1 (w ciągu 48 godzin od urodzenia) intensywne pobieranie próbek PK: W ciągu 30 minut przed podaniem dawki i 1-2 godzin po podaniu dawki, 4-8 godzin po podaniu dawki, 12 (±1) godzin po podaniu dawki i 24 godziny po podaniu dawki (±1) godzin po podaniu.
• Jedna losowa próbka PK w 3-4 dniu życia.
• Dawka #2 (7-10 dni życia) ograniczone pobieranie próbek PK: w ciągu 30 minut przed podaniem dawki, 1-2 godziny po podaniu dawki i 24 (±1) godziny po podaniu dawki.

Kohorta 2:

• Dawka początkowa (odpowiednio w ciągu 48 i 12-60 godzin po urodzeniu w przypadku niemowląt nieleczonych wcześniej i narażonych na RAL) intensywne pobieranie próbek PK: w ciągu 1 godziny przed podaniem dawki i 1-2 godzin, 6-10 godzin, 20-24 godzin po podaniu.
• Pobieranie próbek PK dla drugiej dawki: 3-6 godzin po podaniu.
• Pobieranie próbek PK w 6-9 dniu życia: W ciągu 1 godziny przed podaniem dawki początkowej 3mg/kg dwa razy dziennie.
• Intensywne pobieranie próbek PK w 15-18 dniu życia: W ciągu 1 godziny przed podaniem dawki i 1-2 godzin po podaniu dawki, 4-6 godzin po podaniu dawki i 8-12 godzin po podaniu dawki.
• Pobieranie próbek PK w 28-32 dniu życia: W ciągu 1 godziny przed podaniem dawki początkowej 6 mg/kg dwa razy dziennie.
• Pobieranie próbek farmakokinetycznych w 33-42 dniu życia podczas wizyty w tygodniu 5-6: W ciągu 1 godziny przed podaniem dawki i 3-6 godzin po podaniu dawki.

Zdefiniowane w protokole oceny bezpieczeństwa niemowląt przeprowadzono w:

Kohorta 1: wejście, 3-4 dni życia, 7-10 dni życia, 2 tygodnie życia, 6 tygodni życia i 24 tygodnie życia.

Kohorta 2: wejście, 2-4 dni życia, 6-9 dni życia, 15-18 dni życia, 28-32 dni życia, 5-6 tygodni życia, 8-10 tygodni życia i 24 tygodnie życia życie.

Dane dotyczące bezpieczeństwa niemowląt obejmowały zgony, objawy przedmiotowe/podmiotowe, diagnozy i wyniki badań laboratoryjnych. Wyniki badań laboratoryjnych obejmowały wyniki ocen określonych w protokole oraz ocen przeprowadzonych w ramach opieki klinicznej nad niemowlęciem, które ośrodki uznały za istotne.

Niemowlęta, które można było ocenić pod względem farmakokinetyki, to niemowlęta określone przez farmakologa protokołu jako mające wyniki farmakokinetyczne, które dostarczają dających się analizować danych dotyczących głównych parametrów PK będących przedmiotem zainteresowania. Niemowlęta, u których nie można było ocenić PK, zostały zastąpione do analizy PK, ale kontynuowano wizyty kontrolne bezpieczeństwa badania.

Niemowlęta były oceniane pod kątem analizy bezpieczeństwa, jeśli otrzymały co najmniej jedną dawkę RAL. Analizy bezpieczeństwa oparto na danych pochodzących od wszystkich niemowląt, które można było ocenić pod względem bezpieczeństwa, niezależnie od tego, czy można je było ocenić pod kątem analizy farmakokinetycznej.

Badanie początkowo rozpoczęło się w grupie kohorty 1, która nie otrzymywała RAL. Dane dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa z grupy IMPAACT P1110 z kohorty 1 nieotrzymującej RAL oraz z grupy IMPAACT P1097 wykorzystano do określenia dawki początkowej dla grupy z kohorty 1 z ekspozycją na RAL. Otwarcie naliczania do grupy Kohorty 2, która nie miała wcześniej RAL, było uzależnione od tego, czy niemowlęta włączone do Kohorty 1 grup nie otrzymujących RAL i narażonych na RAL pomyślnie spełniły kryteria bezpieczeństwa i dostarczyły odpowiednich danych farmakokinetycznych w celu określenia schematu, który ma być testowany pod kątem codziennego dawkowania przez 6 tygodni życia dla grupy kohorty 2 RAL-nieleczonej. Początkowy schemat dawkowania dla grupy Kohorty 2, u której wcześniej nie stosowano RAL, określono za pomocą modelowania i symulacji farmakokinetyki populacji z uwzględnieniem danych IMPAACT P1110 Kohorty 1, wraz z danymi z następujących badań IMPAACT: P1097, P1066 (NCT00485264) (kohorty IV i V) i P1026s (NCT00042289). Ponieważ wyniki farmakokinetyczne kohorty 1 grup nieleczonych RAL i grup narażonych były podobne, z wyjątkiem pierwszych 1-2 dni życia, a wyniki P1097 kohorty 1 sugerowały, że RAL matki z łatwością przenika przez łożysko i wyniki wypłukiwania ekspozycji na RAL u noworodków, kohorta 2 RAL ustalono, że grupa narażona na RAL otrzyma taką samą dawkę RAL jak kohorta 2 grupa nieleczona RAL, z tym wyjątkiem, że początkowa dawka dla narażonych na RAL została opóźniona do 12 do 60 godzin życia.