Seguridad y farmacocinética de raltegravir en recién nacidos expuestos al VIH-1 con riesgo de contraer la infección por el VIH-1

Este es un estudio de Fase I multicéntrico, abierto, no comparativo para evaluar la seguridad y farmacocinética de RAL administrado a bebés nacidos a término (≥37 semanas de gestación) expuestos al VIH-1 cuando se administra durante las primeras 6 semanas de además de la profilaxis antirretroviral estándar contra el VIH-1 de los bebés.

IMPAACT P1097 (NCT01828073) demostró que RAL atravesó la placenta de la madre al feto después de la dosificación materna durante el embarazo y el recién nacido eliminó lentamente RAL después del nacimiento. Por lo tanto, para P1110, dentro de cada cohorte, los bebés se estratificaron en los grupos "sin tratamiento previo con RAL" o "expuestos a RAL" según la exposición de los bebés en el útero al RAL materno. La estratificación del estudio con respecto a la exposición de RAL en el útero permitió el ajuste de la dosificación inicial de RAL (es decir, tiempo y/o tamaño de la dosis).

Los participantes del estudio se inscribieron en dos cohortes secuenciales con la siguiente dosis real de RAL además de sus agentes ARV de atención estándar local para la prevención de la transmisión perinatal. Los datos de farmacocinética y seguridad de la Cohorte 1 (dos dosis únicas) proporcionaron información para la dosificación inicial de la Cohorte 2 (dosificación diaria hasta las 6 semanas de vida).

Cohorte 1: dos dosis únicas de RAL: la primera dosis dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento y la segunda dosis a los 7-10 días de vida.

• Cohorte 1, sin tratamiento previo con RAL: 3 o 2 mg/kg dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento y 3 mg/kg a los 7-10 días de vida. (P1110 V1.0 Memorándum de aclaración n.º 3, con fecha del 15 de enero de 2015, ajustó la primera dosis de 3 mg/kg a 2 mg/kg según los datos farmacocinéticos disponibles).
• Cohorte 1, expuesto a RAL: 1,5 mg/kg dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento y 3 mg/kg a los 7-10 días de vida.

Cohorte 2: Dosificación diaria de RAL hasta las 6 semanas de vida.

• Cohorte 2, sin tratamiento previo con RAL: dosificación diaria durante las 6 semanas de vida con dosificación inicial de RAL dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento: 1,5 mg/kg una vez al día durante los días 1 a 7 de vida, 3,0 mg/kg dos veces al día durante los días 8 a 28 de de vida y 6,0 mg/kg dos veces al día durante los días 29 a 42 de vida.
• Cohorte 2, expuestos a RAL: dosis diaria hasta las 6 semanas de vida con dosis inicial de RAL entre las 12 y las 60 horas del nacimiento: 1,5 mg/kg una vez al día durante los días 1 a 7 de vida, 3,0 mg/kg dos veces al día durante los días 8 a 28 de vida, y 6,0 mg/kg dos veces al día durante los días 29-42 de vida.

La inscripción objetivo fue de aproximadamente 50 bebés y sus madres para tener un mínimo de 12 y 20 bebés evaluables PK en las Cohortes 1 y 2, respectivamente. Los bebés de la cohorte 1 y la cohorte 2 sin tratamiento previo con RAL (y sus madres) se inscribieron según el protocolo Versión 1.0. Los lactantes expuestos a RAL de la cohorte 2 (y sus madres) se inscribieron según el protocolo Versión 2.0.

Los bebés y sus madres se inscribieron dentro de las 48 y 60 horas posteriores al parto según las versiones 1.0 y 2.0 del protocolo, respectivamente. Los bebés fueron seguidos durante las 24 semanas de vida y sus madres fueron seguidas hasta el alta de la unidad de trabajo de parto y parto.

Las muestras de farmacocinética infantil se recolectaron de la siguiente manera:

Cohorte 1:

• Dosis n.° 1 (dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento) muestreo farmacocinético intensivo: dentro de los 30 minutos anteriores a la dosis y 1 a 2 horas posteriores a la dosis, de 4 a 8 horas posteriores a la dosis, 12 (±1) horas posteriores a la dosis y 24 (±1) horas después de la dosis.
• Una muestra PK aleatoria a los 3-4 días de vida.
• Muestreo farmacocinético limitado de la dosis n.° 2 (7 a 10 días de vida): dentro de los 30 minutos previos a la dosis, 1 a 2 horas posteriores a la dosis y 24 (±1) horas posteriores a la dosis.

Cohorte 2:

• Dosis inicial (dentro de las 48 y 12-60 horas posteriores al nacimiento para lactantes sin tratamiento previo con RAL y expuestos a RAL, respectivamente) Muestreo farmacocinético intensivo: dentro de 1 hora antes de la dosis y 1-2 horas, 6-10 horas, 20-24 horas posdosis.
• Muestreo farmacocinético para la segunda dosis: 3-6 horas después de la dosis.
• Muestreo farmacocinético a los 6-9 días de vida: Dentro de 1 hora antes de la dosis de inicio de 3 mg/kg dos veces al día.
• Muestreo PK intensivo a los 15-18 días de vida: Dentro de 1 hora antes de la dosis y 1-2 horas después de la dosis, 4-6 horas después de la dosis y 8-12 horas después de la dosis.
• Muestreo farmacocinético a los 28-32 días de vida: Dentro de 1 hora antes de la dosis de inicio de 6 mg/kg dos veces al día.
• Muestreo farmacocinético a los 33-42 días de vida realizado en la visita de la semana 5-6: Dentro de 1 hora antes de la dosis y 3-6 horas después de la dosis.

Las evaluaciones de seguridad infantil definidas por el protocolo se realizaron en:

Cohorte 1: Entrada, 3-4 días de vida, 7-10 días de vida, 2 semanas de vida, 6 semanas de vida y 24 semanas de vida.

Cohorte 2: Entrada, 2-4 días de vida, 6-9 días de vida, 15-18 días de vida, 28-32 días de vida, 5-6 semanas de vida, 8-10 semanas de vida y 24 semanas de vida.

Los datos de seguridad infantil incluyeron muerte, signos/síntomas, diagnósticos y resultados de pruebas de laboratorio. Los resultados de las pruebas de laboratorio incluyeron los resultados de las evaluaciones especificadas en el protocolo y las evaluaciones realizadas como parte de la atención clínica del bebé que los sitios consideraron relevantes.

Los lactantes evaluables mediante farmacocinética fueron aquellos determinados por el farmacólogo del protocolo que tenían resultados farmacocinéticos que proporcionan datos analizables sobre los parámetros farmacocinéticos primarios de interés. Los lactantes que no fueron evaluables mediante farmacocinética fueron reemplazados para el análisis farmacocinético, pero continuaron con las visitas de seguimiento de seguridad del estudio.

Los lactantes eran evaluables para el análisis de seguridad si recibían al menos una dosis de RAL. Los análisis de seguridad se basaron en los datos de todos los lactantes evaluables para la seguridad, independientemente de si eran evaluables para el análisis farmacocinético.

Inicialmente, el estudio abrió la acumulación al grupo de la Cohorte 1 sin experiencia en RAL. Los datos de farmacocinética y seguridad del grupo IMPAACT P1110 Cohorte 1 sin tratamiento previo con RAL y de IMPAACT P1097 se utilizaron para determinar la dosis inicial para el grupo expuesto a RAL de la Cohorte 1. La apertura de la acumulación para el grupo sin tratamiento previo con RAL de la Cohorte 2 dependía de que los bebés inscritos en los grupos sin tratamiento previo con RAL de la Cohorte 1 y los grupos expuestos a RAL cumplieran con éxito los criterios de seguridad y proporcionaran datos farmacocinéticos adecuados para determinar un régimen que se evaluará para la dosificación diaria durante las 6 semanas de vida para el grupo de la Cohorte 2 RAL-naive. El régimen de dosificación inicial para el grupo sin tratamiento previo con RAL de la Cohorte 2 se determinó utilizando modelos y simulaciones farmacocinéticas poblacionales que incorporaron datos de la Cohorte 1 IMPAACT P1110, junto con datos de los siguientes estudios IMPAACT: P1097, P1066 (NCT00485264) (Cohortes IV y V) y P1026s (NCT00042289). Dado que los resultados farmacocinéticos de los grupos expuestos y sin tratamiento previo con RAL de la cohorte 1 fueron similares, excepto en los primeros 1 a 2 días de vida y los resultados de la cohorte 1 de P1097 sugirieron que el RAL materno atraviesa fácilmente la placenta y da como resultado una exposición al RAL por lavado en los recién nacidos, la cohorte 2 RAL -Se determinó que el grupo expuesto recibió la misma dosis de RAL que el grupo sin tratamiento previo con RAL de la Cohorte 2, excepto que la dosis inicial para los expuestos a RAL se retrasó entre 12 y 60 horas de vida.