Sikkerhed og farmakokinetik af raltegravir hos HIV-1-eksponerede nyfødte spædbørn med risiko for at få HIV-1-infektion

Dette er et fase I multicenter, åbent, ikke-sammenlignende studie til evaluering af sikkerheden og PK af RAL administreret til HIV-1-eksponerede fuldbårne (≥37 ugers graviditet) spædbørn, når det administreres i løbet af de første 6 uger af liv ud over spædbørns standard HIV-1 ARV profylakse.

IMPAACT P1097 (NCT01828073) viste, at RAL krydsede placenta fra mor til foster efter moderdosering under graviditeten, og RAL blev langsomt elimineret af den nyfødte efter fødslen. Derfor, for P1110, inden for hver kohorte, blev spædbørn stratificeret i de "RAL-naive" eller "RAL-eksponerede" grupper afhængigt af spædbørns in utero eksponering for moder-RAL. Studiets stratificering med hensyn til in utero RAL-eksponering muliggjorde justering af den initiale RAL-dosering (dvs. timing og/eller dosisstørrelse).

Studiedeltagere blev indskrevet i to sekventielle kohorter med følgende faktiske dosering af RAL ud over deres lokale standardbehandling ARV-midler til forebyggelse af perinatal transmission. PK og sikkerhedsdata fra kohorte 1 (to enkeltdoser) gav information til startdosering for kohorte 2 (daglig dosering gennem 6 leveuger).

Kohorte 1: To enkelt RAL-doser: første dosis inden for 48 timer efter fødslen og anden dosis ved 7-10 levedage.

• Kohorte 1, RAL-naiv: 3 eller 2 mg/kg inden for 48 timer efter fødslen og 3 mg/kg ved 7-10 levedage. (P1110 V1.0 afklaringsmemorandum #3, dateret 15. januar 2015, justerede den første dosis fra 3 mg/kg til 2 mg/kg baseret på tilgængelige farmakokinetiske data.)
• Kohorte 1, RAL-eksponeret: 1,5 mg/kg inden for 48 timer efter fødslen og 3 mg/kg ved 7-10 levedage.

Kohorte 2: Daglig RAL-dosering gennem 6 leveuger.

• Kohorte 2, RAL-naiv: Daglig dosering gennem 6 leveuger med initial RAL-dosering inden for 48 timer efter fødslen: 1,5 mg/kg én gang dagligt i dag 1-7 af livet, 3,0 mg/kg to gange dagligt i dag 8-28. liv og 6,0 mg/kg to gange dagligt i dag 29-42 af livet.
• Kohorte 2, RAL-eksponeret: Daglig dosering gennem 6 leveuger med initial RAL-dosering mellem 12-60 timer efter fødslen: 1,5 mg/kg én gang dagligt i dag 1-7 af livet, 3,0 mg/kg to gange dagligt i dag 8- 28 af livet og 6,0 mg/kg to gange dagligt i løbet af dagene 29-42 af livet.

Målindskrivningen var cirka 50 spædbørn og deres mødre for at få mindst 12 og 20 PK evaluerbare spædbørn i henholdsvis kohorte 1 og 2. Kohorte 1 og Kohorte 2 RAL-naive spædbørn (og deres mødre) blev tilmeldt protokolversion 1.0. Kohorte 2 RAL-eksponerede spædbørn (og deres mødre) blev tilmeldt protokolversion 2.0.

Spædbørn og deres mødre blev tilmeldt inden for 48 og inden for 60 timer efter fødslen i henhold til henholdsvis protokolversion 1.0 og 2.0. Spædbørn blev fulgt gennem 24 uger af livet, og deres mødre blev fulgt indtil udskrivelse fra føde- og fødselsenheden.

PK-prøver til spædbørn blev indsamlet som følger:

Kohorte 1:

• Dosis #1 (inden for 48 timer efter fødslen) intensiv PK-prøvetagning: Inden for 30 minutter før dosis og 1-2 timer efter dosis, 4-8 timer efter dosis, 12 (±1) timer efter dosis og 24 timer (±1) timer efter dosis.
• Én tilfældig PK-prøve efter 3-4 dage af livet.
• Dosis #2 (7-10 dages levetid) begrænset PK-prøvetagning: Inden for 30 minutter før dosis og 1-2 timer efter dosis og 24 (±1) timer efter dosis.

Kohorte 2:

• Initial dosis (inden for 48 og 12-60 timer efter fødslen til henholdsvis RAL-naive og RAL-eksponerede spædbørn) intensiv PK-prøvetagning: Inden for 1 time før dosis og 1-2 timer, 6-10 timer, 20-24 timer efter dosis.
• PK prøveudtagning for anden dosis: 3-6 timer efter dosis.
• PK prøveudtagning ved 6-9 levedage: Inden for 1 time før dosis efter påbegyndelse af 3 mg/kg to gange dagligt.
• Intensiv PK-prøvetagning efter 15-18 levedage: Inden for 1 time før dosis og 1-2 timer efter dosis, 4-6 timer efter dosis og 8-12 timer efter dosis.
• PK prøveudtagning ved 28-32 levedage: Inden for 1 time før dosis påbegyndes 6 mg/kg to gange dagligt.
• PK prøveudtagning ved 33-42 dage af livet udført i uge 5-6 besøg: Inden for 1 time før dosis og 3-6 timer efter dosis.

Protokoldefinerede spædbørnssikkerhedsevalueringer blev udført på:

Kohorte 1: Indgang, 3-4 dage af livet, 7-10 dage af livet, 2 uger af livet, 6 uger af livet og 24 uger af livet.

Kohorte 2: Indgang, 2-4 dage af livet, 6-9 dage af livet, 15-18 dage af livet, 28-32 dage af livet, 5-6 uger af livet, 8-10 uger af livet og 24 uger af liv.

Spædbørns sikkerhedsdata omfattede død, tegn/symptomer, diagnoser og laboratorietestresultater. Laboratorietestresultater inkluderede resultater fra evalueringer specificeret i protokollen og evalueringer udført som en del af spædbarnets kliniske pleje, som stederne anså for relevante.

PK-evaluerbare spædbørn var dem, som protokolfarmakologen havde bestemt til at have PK-resultater, som giver analyserbare data om de primære PK-parametre af interesse. Spædbørn, som ikke kunne evalueres af farmakokinetik, blev erstattet til farmakokinetisk analyse, men fortsatte med sikkerhedsopfølgningsbesøg i undersøgelsen.

Spædbørn kunne evalueres til sikkerhedsanalyse, hvis de modtog mindst én dosis RAL. Sikkerhedsanalyserne var baseret på data fra alle sikkerhedsevaluerbare spædbørn, uanset om de var evaluerbare til PK-analyse.

Undersøgelsen åbnede oprindeligt for optjening til kohorte 1 RAL-naive gruppe. PK og sikkerhedsdata fra IMPAACT P1110 Kohorte 1 RAL-naive gruppe og fra IMPAACT P1097 blev brugt til at bestemme startdosis for den Kohorte 1 RAL-eksponerede gruppe. Åbning af optjening til kohorte 2 RAL-naive gruppe var betinget af, at spædbørn indrulleret i kohorte 1 RAL-naive og RAL-eksponerede grupper med succes opfyldte sikkerhedskriterier og leverede tilstrækkelige PK-data til at bestemme et regime, der skulle testes for daglig dosering gennem 6 ugers levetid for Cohort 2 RAL-naive gruppe. Det indledende doseringsregime for den RAL-naive kohorte 2-gruppe blev bestemt ved hjælp af populations-PK-modellering og simuleringer, der inkorporerede IMPAACT P1110 kohorte 1-data sammen med data fra følgende IMPAACT-studier: P1097, P1066 (NCT00485264) (kohorter IV og V) (NCT00042289). Da de farmakokinetiske resultater af kohorte 1 RAL-naive og eksponerede grupper var ens, undtagen i de første 1-2 dage af livet, og P1097 kohorte 1 resultater tydede på, at moder RAL let krydser placenta og resulterer i udvaskning af RAL eksponering hos nyfødte, kohorte 2 RAL -eksponerede gruppe blev bestemt til at modtage den samme dosis af RAL som kohorte 2 RAL-naive gruppe, bortset fra at den initiale dosis for RAL-eksponerede blev forsinket til inden for 12 til 60 timers levetid.