Raltegraviirin turvallisuus ja farmakokinetiikka HIV-1:lle altistuneilla vastasyntyneillä, joilla on riski saada HIV-1-infektio

Tämä on vaiheen I monikeskus, avoin, ei-vertaileva tutkimus, jossa arvioidaan HIV-1:lle altistuneille täysiaikaisille (≥37 raskausviikon) vauvoille annetun RAL:n turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa, kun sitä annettiin ensimmäisen 6 viikon aikana vauvojen normaalin HIV-1 ARV -profylaksin lisäksi.

IMPAACT P1097 (NCT01828073) osoitti, että RAL läpäisi istukan äidiltä sikiölle äidin annostelun jälkeen raskauden aikana ja RAL poistui hitaasti vastasyntyneestä syntymän jälkeen. Siksi P1110:n osalta vauvat jaettiin kussakin kohortissa "RAL-naiiveihin" tai "RAL-altistuneisiin" ryhmiin riippuen imeväisten in utero altistumisesta äidin RAL:lle. Tutkimuksen ositus suhteessa kohdussa tapahtuvaan RAL-altistukseen mahdollisti alkuperäisen RAL-annoksen säätämisen (ts. ajoitus ja/tai annoskoko).

Tutkimukseen osallistujat otettiin mukaan kahteen peräkkäiseen kohorttiin, joilla oli seuraava todellinen RAL-annostus perinataalisen tartunnan ehkäisemiseksi tarkoitettujen paikallisten hoitostandardien lisäksi. Kohortin 1 farmakokinetiikka ja turvallisuustiedot (kaksi kerta-annosta) antoivat tietoa kohortin 2 aloitusannostuksesta (päivittäinen annostelu 6 elinviikkoon).

Kohortti 1: Kaksi yksittäistä RAL-annosta: ensimmäinen annos 48 tunnin sisällä syntymästä ja toinen annos 7-10 elinpäivän jälkeen.

• Kohortti 1, RAL-naiivi: 3 tai 2 mg/kg 48 tunnin sisällä syntymästä ja 3 mg/kg 7-10 elinpäivänä. (P1110 V1.0 Selvennysmuistio #3, päivätty 15. tammikuuta 2015, sääti ensimmäistä annosta 3 mg/kg arvoon 2 mg/kg saatavilla olevien farmakokineettisten tietojen perusteella.)
• Kohortti 1, RAL-altistunut: 1,5 mg/kg 48 tunnin sisällä syntymästä ja 3 mg/kg 7-10 elinpäivänä.

Kohortti 2: Päivittäinen RAL-annostelu 6 elinviikon ajan.

• Kohortti 2, RAL-aiheinen: Päivittäinen annostelu 6 elinviikon ajan, kun ensimmäinen RAL-annostus 48 tunnin sisällä syntymästä: 1,5 mg/kg kerran päivässä elämänpäivinä 1-7, 3,0 mg/kg kahdesti päivässä päivinä 8-28 ja 6,0 mg/kg kahdesti päivässä elämänpäivinä 29-42.
• Kohortti 2, RAL-altistunut: Päivittäinen annostelu 6 elinviikon ajan, kun ensimmäinen RAL-annostus on 12-60 tuntia syntymästä: 1,5 mg/kg kerran päivässä elämänpäivinä 1-7, 3,0 mg/kg kahdesti päivässä päivinä 8- 28 elinikää ja 6,0 mg/kg kahdesti vuorokaudessa elinpäivinä 29-42.

Tavoitteena oli noin 50 vauvaa ja heidän äitiään, jotta kohortissa 1 ja 2 olisi vähintään 12 ja 20 PK-arvioitavaa vauvaa. Kohortin 1 ja kohortin 2 RAL-naiivit pikkulapset (ja heidän äitinsä) otettiin mukaan protokollaversion 1.0 mukaisesti. Kohortti 2 RAL-altistuneet imeväiset (ja heidän äitinsä) otettiin mukaan protokollaversioon 2.0.

Vauvat ja heidän äitinsä otettiin mukaan 48 ja 60 tunnin sisällä synnytyksestä protokollaversioiden 1.0 ja 2.0 mukaisesti. Vauvoja seurattiin 24 elinviikkoa ja heidän äitejä seurattiin synnytys- ja synnytysyksiköstä kotiutumiseen saakka.

Vauvojen PK-näytteet kerättiin seuraavasti:

Kohortti 1:

• Annos #1 (48 tunnin sisällä syntymästä) intensiivinen PK-näytteenotto: 30 minuuttia ennen annosta ja 1-2 tuntia annoksen jälkeen, 4-8 tuntia annoksen jälkeen, 12 (±1) tuntia annoksen jälkeen ja 24 tuntia (±1) tuntia annoksen jälkeen.
• Yksi satunnainen PK-näyte 3-4 elinpäivänä.
• Annos #2 (7-10 elinpäivää) rajoitettu PK-näytteenotto: 30 minuuttia ennen annosta ja 1-2 tuntia annoksen jälkeen ja 24 (±1) tuntia annoksen jälkeen.

Kohortti 2:

• Aloitusannos (48 ja 12-60 tunnin sisällä syntymästä RAL-aivoille ja RAL-altistuneille imeväisille) intensiivinen PK-näytteenotto: 1 tunnin sisällä ennen annosta ja 1-2 tuntia, 6-10 tuntia, 20-24 tuntia annoksen jälkeen.
• Toisen annoksen PK-näytteenotto: 3-6 tuntia annoksen jälkeen.
• PK-näytteenotto 6-9 elinpäivänä: 1 tunnin sisällä ennen annosta aloitettaessa 3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa.
• Intensiivinen PK-näytteenotto 15-18 elinpäivänä: 1 tunnin sisällä ennen annosta ja 1-2 tuntia annoksen jälkeen, 4-6 tuntia annoksen ottamisen jälkeen ja 8-12 tuntia annoksen jälkeen.
• PK-näytteenotto 28-32 elinpäivänä: 1 tunnin sisällä ennen annosta 6 mg/kg kahdesti vuorokaudessa.
• PK-näytteenotto 33-42 elinpäivänä viikon 5-6 käynnillä: 1 tunnin sisällä ennen annosta ja 3-6 tuntia annoksen jälkeen.

Protokolla määritellyt pikkulasten turvallisuusarvioinnit tehtiin osoitteessa:

Kohortti 1: sisääntulo, 3–4 elinpäivää, 7–10 elinpäivää, 2 elinviikkoa, 6 elinviikkoa ja 24 elinviikkoa.

Kohortti 2: tulo, 2–4 elinpäivää, 6–9 elinpäivää, 15–18 elinpäivää, 28–32 elinpäivää, 5–6 elinviikkoa, 8–10 elinviikkoa ja 24 viikkoa elämää.

Vauvojen turvallisuustiedot sisälsivät kuoleman, merkit/oireet, diagnoosit ja laboratoriotestien tulokset. Laboratoriotestituloksiin sisältyivät tulokset pöytäkirjassa määritellyistä arvioinneista ja arvioinnit, jotka tehtiin osana lapsen kliinistä hoitoa ja jotka paikat katsoivat merkityksellisiksi.

PK-arvioitavat pikkulapset olivat niitä, joiden protokollafarmakologi määritti, että niillä oli PK-tuloksia, jotka tarjoavat analysoitavaa tietoa kiinnostavista ensisijaisista PK-parametreista. Lapset, joiden PK:ta ei voitu arvioida, korvattiin PK-analyysiä varten, mutta niitä jatkettiin tutkimuksen turvallisuuden seurantakäynneillä.

Vauvat olivat arvioitavissa turvallisuusanalyysiä varten, jos he saivat vähintään yhden annoksen RAL:ia. Turvallisuusanalyysit perustuivat kaikkien turvallisuutta arvioitavien imeväisten tietoihin riippumatta siitä, olivatko ne arvioitavissa PK-analyysiä varten.

Tutkimus avasi alun perin kartoituksen kohortin 1 RAL-naiiville ryhmälle. Alkuannoksen määrittämiseen kohortin 1 RAL-altistuneen ryhmän PK- ja turvallisuustietoja IMPAACT P1110 -kohortti 1 -ryhmästä ja IMPAACT P1097:stä käytettiin. Aloituskertymä kohortin 2 RAL-aivaiseen ryhmään perustui siihen, että kohortin 1 RAL-aivaisiin ja RAL-altistuneisiin ryhmiin otetut pikkulapset täyttivät onnistuneesti turvallisuuskriteerit ja toimittivat riittävät farmakokineettiset tiedot, jotta voidaan määrittää testattava hoito-ohjelma päivittäistä annostusta varten 6 viikon ajan. Kohortin 2 RAL-naiiville ryhmälle. Alkuperäinen annostusohjelma kohortti 2:n RAL-aiheiselle ryhmälle määritettiin populaation PK-mallinnuksella ja simulaatioilla, jotka sisälsivät IMPAACT P1110 -kohortti 1 -tiedot sekä tiedot seuraavista IMPAACT-tutkimuksista: P1097, P1066 (NCT00485264) (Kohortit IV ja V) ja P1026s. (NCT00042289). Koska PK-tulokset kohortin 1 RAL-aivoissa ja altistuneissa ryhmissä olivat samankaltaisia ​​paitsi ensimmäisinä 1-2 elinpäivänä ja P1097-kohortti 1 -tulokset viittaavat siihen, että äidin RAL läpäisee helposti istukan ja tulokset huuhtoivat RAL-altistuksen vastasyntyneillä, kohortin 2 RAL. -altistetun ryhmän määritettiin saavan saman annoksen RAL:a kuin kohortin 2 RAL-aiheuttajalle ryhmälle, paitsi että alkuannos RAL-altistuneelle viivästyi 12-60 tunnin sisällä.