Bezpečnost a farmakokinetika Raltegraviru u novorozenců vystavených HIV-1 s rizikem získání infekce HIV-1

Toto je multicentrická, otevřená, nekomparativní studie fáze I k vyhodnocení bezpečnosti a farmakokinetiky RAL podávané donošeným kojencům (≥ 37 týdnů gestace) vystaveným HIV-1, pokud jsou podávány během prvních 6 týdnů života navíc ke standardní profylaxi HIV-1 ARV u kojenců.

IMPAACT P1097 (NCT01828073) prokázal, že RAL procházel placentou z matky na plod po dávkování matce během těhotenství a RAL byl pomalu eliminován novorozencem po porodu. Proto pro P1110 v každé kohortě byli kojenci stratifikováni do skupin „nenaivních RAL“ nebo „exponovaných RAL“ v závislosti na expozici kojenců in utero mateřské RAL. Stratifikace studie s ohledem na expozici RAL in utero umožnila úpravu počátečního dávkování RAL (tj. načasování a/nebo velikost dávky).

Účastníci studie byli zařazeni do dvou po sobě jdoucích kohort s následujícím aktuálním dávkováním RAL navíc k jejich místní standardní péči ARV látek pro prevenci perinatálního přenosu. Farmakokinetické a bezpečnostní údaje z kohorty 1 (dvě jednotlivé dávky) poskytly informace pro počáteční dávkování pro kohortu 2 (denní dávkování po dobu 6 týdnů života).

Kohorta 1: Dvě jednotlivé dávky RAL: první dávka do 48 hodin po narození a druhá dávka v 7-10 dnech života.

• Kohorta 1, RAL-naivní: 3 nebo 2 mg/kg do 48 hodin po narození a 3 mg/kg v 7-10 dnech života. (P1110 V1.0 Clarification Memorandum #3, ze dne 15. ledna 2015, upravilo první dávku z 3 mg/kg na 2 mg/kg na základě dostupných farmakokinetických údajů.)
• Skupina 1, expozice RAL: 1,5 mg/kg během 48 hodin po narození a 3 mg/kg v 7-10 dnech života.

Kohorta 2: Denní dávkování RAL po dobu 6 týdnů života.

• Kohorta 2, RAL-naivní: Denní dávkování po dobu 6 týdnů života s počátečním dávkováním RAL do 48 hodin po narození: 1,5 mg/kg jednou denně během 1.–7. dnů života, 3,0 mg/kg dvakrát denně během 8.–28. života a 6,0 mg/kg dvakrát denně během 29. až 42. dne života.
• Kohorta 2, expozice RAL: Denní dávkování po dobu 6 týdnů života s počátečním dávkováním RAL mezi 12-60 hodinami po narození: 1,5 mg/kg jednou denně během 1.-7. dnů života, 3,0 mg/kg dvakrát denně během 8. dnů 28 života a 6,0 mg/kg dvakrát denně během 29. až 42. dne života.

Cílový záznam byl přibližně 50 kojenců a jejich matek, aby bylo v kohortách 1 a 2 minimálně 12 a 20 kojenců hodnotitelných PK. Kohorta 1 a kohorta 2 kojenci bez RAL (a jejich matky) byli zařazeni podle protokolu verze 1.0. Kohorta 2 kojenci vystavení RAL (a jejich matky) byli zařazeni podle protokolu verze 2.0.

Kojenci a jejich matky byli zařazeni do 48 a do 60 hodin po porodu podle protokolu verze 1.0 a 2.0, v tomto pořadí. Kojenci byli sledováni po dobu 24 týdnů života a jejich matky byly sledovány až do propuštění z porodnice.

Kojenecké PK vzorky byly odebrány následovně:

Kohorta 1:

• Dávka č. 1 (do 48 hodin po narození) intenzivní odběr vzorků PK: Do 30 minut před dávkou a 1–2 hodiny po dávce, 4–8 hodin po dávce, 12 (±1) hodin po dávce a 24 (±1) hodin po dávce.
• Jeden náhodný vzorek PK ve 3-4 dnech života.
• Dávka č. 2 (7-10 dní života) omezené PK odběry: Do 30 minut před dávkou a 1-2 hodiny po dávce a 24 (±1) hodin po dávce.

Kohorta 2:

• Počáteční dávka (do 48 a 12-60 hodin po narození u kojenců bez RAL a RAL-exponovaných kojenců, v tomto pořadí) intenzivní PK odběr vzorků: do 1 hodiny před dávkou a 1-2 hodiny, 6-10 hodin, 20-24 hodin po dávce.
• Odběr PK pro druhou dávku: 3-6 hodin po dávce.
• Odběr PK v 6-9 dnech života: Do 1 hodiny před zahájením dávky 3 mg/kg dvakrát denně.
• Intenzivní odběr vzorků PK v 15–18 dnech života: Do 1 hodiny před dávkou a 1–2 hodiny po dávce, 4–6 hodin po dávce a 8–12 hodin po dávce.
• Odběr PK ve 28-32 dnech života: Do 1 hodiny před zahájením dávky 6 mg/kg dvakrát denně.
• Odběr PK ve 33-42 dnech života provedený při návštěvě v týdnu 5-6: Do 1 hodiny před dávkou a 3-6 hodin po dávce.

Protokolem definovaná hodnocení bezpečnosti kojenců byla provedena v:

Skupina 1: Vstup, 3–4 dny života, 7–10 dní života, 2 týdny života, 6 týdnů života a 24 týdnů života.

Kohorta 2: Vstup, 2–4 dny života, 6–9 dní života, 15–18 dní života, 28–32 dní života, 5–6 týdnů života, 8–10 týdnů života a 24 týdnů života život.

Údaje o bezpečnosti kojenců zahrnovaly úmrtí, známky/symptomy, diagnózy a výsledky laboratorních testů. Výsledky laboratorních testů zahrnovaly výsledky hodnocení specifikovaných v protokolu a hodnocení provedená v rámci klinické péče o kojence, která místa považovala za relevantní.

Kojenci hodnotitelní PK byli ti, kteří farmakolog protokolu určili, že mají výsledky PK, které poskytují analyzovatelné údaje o primárních sledovaných parametrech PK. Kojenci, kteří byli PK nehodnotitelní, byli nahrazeni analýzou PK, ale pokračovalo se v následných návštěvách bezpečnosti studie.

Kojenci byli hodnotitelní pro bezpečnostní analýzu, pokud dostali alespoň jednu dávku RAL. Bezpečnostní analýzy byly založeny na údajích od všech kojenců, u kterých byla hodnocena bezpečnost, bez ohledu na to, zda byly hodnotitelné pro PK analýzu.

Studie původně otevřela přírůstek pro kohortu 1-naivní skupinu RAL. Farmakokinetické a bezpečnostní údaje ze skupiny IMPAACT P1110 kohorty 1 bez RAL a ze skupiny IMPAACT P1097 byly použity ke stanovení počáteční dávky pro skupinu 1 vystavenou RAL. Otevření přírůstku do skupiny 2 bez RAL bylo podmíněno tím, že kojenci zapsaní do skupin 1 bez RAL a exponovaných RAL úspěšně splňují bezpečnostní kritéria a poskytují adekvátní farmakokinetické údaje pro stanovení režimu, který má být testován pro denní dávkování po dobu 6 týdnů života pro kohortu 2 RAL-naivní skupinu. Počáteční režim dávkování pro kohortu 2 bez RAL-naivní skupiny byl stanoven pomocí populačního PK modelování a simulací zahrnujících data kohorty 1 IMPAACT P1110 spolu s daty z následujících studií IMPAACT: P1097, P1066 (NCT00485264) (kohorty IV a V) a P1026 (NCT00042289). Vzhledem k tomu, že PK výsledky kohorty 1 bez RAL a exponovaných skupin byly podobné s výjimkou prvních 1-2 dnů života a výsledky kohorty 1 P1097 naznačovaly, že mateřská RAL snadno prochází placentou a vede k vymývání expozice RAL u novorozenců, kohorta 2 RAL Bylo zjištěno, že skupina s expozicí RAL dostávala stejnou dávku RAL jako skupina 2 bez RAL, kromě toho, že počáteční dávka pro skupinu vystavenou RAL byla odložena na 12 až 60 hodin života.