Innocuité et pharmacocinétique du raltégravir chez les nouveau-nés exposés au VIH-1 à risque de contracter une infection par le VIH-1

Il s'agit d'une étude de phase I multicentrique, ouverte et non comparative visant à évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique du RAL administré à des nourrissons à terme (≥ 37 semaines de gestation) exposés au VIH-1 lorsqu'il est administré au cours des 6 premières semaines de vie en plus de la prophylaxie antirétrovirale anti-VIH-1 standard des nourrissons.

IMPAACT P1097 (NCT01828073) a démontré que le RAL traversait le placenta de la mère au fœtus après administration maternelle pendant la grossesse et que le RAL était lentement éliminé par le nouveau-né après la naissance. Par conséquent, pour P1110, au sein de chaque cohorte, les nourrissons ont été stratifiés dans les groupes « RAL-naïfs » ou « RAL-exposés » en fonction de l'exposition in utero des nourrissons au RAL maternel. La stratification de l'étude par rapport à l'exposition in utero au RAL a permis d'ajuster le dosage initial du RAL (c'est-à-dire moment et/ou taille de la dose).

Les participants à l'étude ont été inscrits dans deux cohortes séquentielles avec le dosage réel suivant de RAL en plus de leur norme locale d'agents ARV de soins pour la prévention de la transmission périnatale. Les données pharmacocinétiques et de sécurité de la cohorte 1 (deux doses uniques) ont fourni des informations pour la posologie initiale de la cohorte 2 (dose quotidienne pendant 6 semaines de vie).

Cohorte 1 : 2 doses uniques de RAL : première dose dans les 48 heures suivant la naissance et deuxième dose entre 7 et 10 jours de vie.

• Cohorte 1, naïfs de RAL : 3 ou 2 mg/kg dans les 48 heures suivant la naissance et 3 mg/kg à 7-10 jours de vie. (P1110 V1.0 Clarification Memorandum #3, daté du 15 janvier 2015, a ajusté la première dose de 3 mg/kg à 2 mg/kg en fonction des données pharmacocinétiques disponibles.)
• Cohorte 1, exposée au RAL : 1,5 mg/kg dans les 48 heures suivant la naissance et 3 mg/kg à 7-10 jours de vie.

Cohorte 2 : Dosage quotidien du RAL pendant 6 semaines de vie.

• Cohorte 2, naïfs de RAL : dosage quotidien pendant 6 semaines de vie avec dosage initial de RAL dans les 48 heures suivant la naissance : 1,5 mg/kg une fois par jour pendant les jours 1 à 7 de la vie, 3,0 mg/kg deux fois par jour pendant les jours 8 à 28 de vie, et 6,0 mg/kg deux fois par jour pendant les jours 29 à 42 de la vie.
• Cohorte 2, exposée au RAL : dose quotidienne pendant 6 semaines de vie avec une dose initiale de RAL entre 12 et 60 heures après la naissance : 1,5 mg/kg une fois par jour pendant les jours 1 à 7 de la vie, 3,0 mg/kg deux fois par jour pendant les jours 8 à 28 de la vie et 6,0 mg/kg deux fois par jour pendant les jours 29 à 42 de la vie.

Le recrutement cible était d'environ 50 nourrissons et leurs mères afin d'avoir un minimum de 12 et 20 nourrissons évaluables PK dans les cohortes 1 et 2, respectivement. Les nourrissons des cohortes 1 et 2 naïfs de RAL (et leurs mères) ont été inscrits sous la version 1.0 du protocole. Les nourrissons exposés au RAL de la cohorte 2 (et leurs mères) ont été inscrits sous la version 2.0 du protocole.

Les nourrissons et leurs mères ont été inscrits dans les 48 et dans les 60 heures suivant l'accouchement selon les versions 1.0 et 2.0 du protocole, respectivement. Les nourrissons ont été suivis pendant 24 semaines de vie et leurs mères ont été suivies jusqu'à leur sortie de l'unité de travail et d'accouchement.

Les échantillons de PK infantile ont été prélevés comme suit :

Cohorte 1 :

• Dose #1 (dans les 48 heures suivant la naissance) échantillonnage pharmacocinétique intensif : dans les 30 minutes avant l'administration de la dose, et 1 à 2 heures après l'administration, 4 à 8 heures après l'administration, 12 (± 1) heures après l'administration de la (±1) heures après l'administration.
• Un échantillon PK aléatoire à 3-4 jours de vie.
• Échantillonnage PK limité à la dose 2 (7 à 10 jours de vie) : dans les 30 minutes avant l'administration, 1 à 2 heures après l'administration et 24 (± 1) heures après l'administration.

Cohorte 2 :

• Dose initiale (dans les 48 et 12 à 60 heures suivant la naissance pour les nourrissons naïfs au RAL et exposés au RAL, respectivement) échantillonnage PK intensif : dans l'heure précédant la dose, et 1 à 2 heures, 6 à 10 heures, 20 à 24 heures post-dose.
• Prélèvement pharmacocinétique pour la deuxième dose : 3 à 6 heures après la dose.
• Échantillonnage pharmacocinétique à 6-9 jours de vie : dans l'heure précédant l'administration de la dose initiale de 3 mg/kg deux fois par jour.
• Échantillonnage pharmacocinétique intensif à 15-18 jours de vie : dans l'heure précédant l'administration de la dose, 1 à 2 heures après l'administration de la dose, 4 à 6 heures après l'administration de la dose et 8 à 12 heures après l'administration de la dose.
• Échantillonnage pharmacocinétique à 28-32 jours de vie : dans l'heure précédant l'administration de la dose initiale de 6 mg/kg deux fois par jour.
• Échantillonnage pharmacocinétique à 33-42 jours de vie effectué lors de la visite des semaines 5 à 6 : dans l'heure précédant l'administration de la dose et 3 à 6 heures après l'administration de la dose.

Des évaluations de la sécurité des nourrissons définies par le protocole ont été effectuées à :

Cohorte 1 : Entrée, 3-4 jours de vie, 7-10 jours de vie, 2 semaines de vie, 6 semaines de vie et 24 semaines de vie.

Cohorte 2 : Entrée, 2-4 jours de vie, 6-9 jours de vie, 15-18 jours de vie, 28-32 jours de vie, 5-6 semaines de vie, 8-10 semaines de vie et 24 semaines de vie.

Les données sur la sécurité des nourrissons comprenaient le décès, les signes/symptômes, les diagnostics et les résultats des tests de laboratoire. Les résultats des tests de laboratoire comprenaient les résultats des évaluations spécifiées dans le protocole et des évaluations effectuées dans le cadre des soins cliniques du nourrisson que les sites considéraient comme pertinents.

Les nourrissons évaluables par PK étaient ceux qui, selon le pharmacologue du protocole, avaient des résultats PK fournissant des données analysables sur les principaux paramètres PK d'intérêt. Les nourrissons qui étaient PK non évaluables ont été remplacés pour l'analyse PK, mais ont poursuivi les visites de suivi de la sécurité de l'étude.

Les nourrissons étaient évaluables pour l'analyse de sécurité s'ils recevaient au moins une dose de RAL. Les analyses d'innocuité étaient basées sur les données de tous les nourrissons dont l'innocuité était évaluable, qu'ils soient ou non évaluables pour l'analyse pharmacocinétique.

L'étude a initialement ouvert le recrutement au groupe RAL naïf de la cohorte 1. Les données pharmacocinétiques et de sécurité du groupe IMPAACT P1110 Cohorte 1 naïf de RAL et de IMPAACT P1097 ont été utilisées pour déterminer la dose initiale pour le groupe exposé à la Cohorte 1 RAL. L'inscription à l'ouverture dans le groupe naïf de RAL de la cohorte 2 dépendait du fait que les nourrissons inscrits dans les groupes naïfs de RAL et exposés au RAL de la cohorte 1 répondaient avec succès aux critères de sécurité et fournissaient des données pharmacocinétiques adéquates pour déterminer un régime à tester pour une posologie quotidienne pendant 6 semaines de vie pour le groupe RAL-naïf de la Cohorte 2. Le schéma posologique initial pour le groupe naïf de RAL de la cohorte 2 a été déterminé à l'aide d'une modélisation et de simulations pharmacocinétiques de population incorporant les données IMPAACT P1110 de la cohorte 1, ainsi que les données des études IMPAACT suivantes : P1097, P1066 (NCT00485264) (cohortes IV et V) et P1026. (NCT00042289). Étant donné que les résultats pharmacocinétiques des groupes naïfs de RAL et exposés de la cohorte 1 étaient similaires, sauf au cours des 1 à 2 premiers jours de vie et que les résultats de la cohorte P1097 1 suggéraient que le RAL maternel traverse facilement le placenta et entraîne une exposition au RAL de lavage chez les nouveau-nés, le RAL de la cohorte 2 - le groupe exposé a été déterminé à recevoir la même dose de RAL que le groupe naïf de RAL de la cohorte 2, sauf que la dose initiale pour les personnes exposées au RAL a été retardée de 12 à 60 heures de vie.