HIV-1 感染のリスクがある HIV-1 曝露新生児におけるラルテグラビルの安全性と薬物動態

これは、HIV-1 に曝露した正期産 (妊娠 37 週以上) の乳児に投与された RAL の安全性と PK を評価するための第 I 相多施設非盲検非比較試験であり、最初の 6 週間に投与されました。乳児の標準的な HIV-1 ARV 予防に加えて、

IMPAACT P1097 (NCT01828073) は、RAL が妊娠中の母体への投与後に母体から胎児へと胎盤を通過し、出生後に新生児によって RAL がゆっくりと排除されることを示しました。 したがって、P1110の場合、各コホート内で、乳児の母親のRALへの子宮内曝露に応じて、乳児は「RALナイーブ」または「RAL曝露」グループに層別化されました。 子宮内 RAL 曝露に関する研究の層別化により、初期 RAL 投与量の調整が可能になりました (すなわち、 タイミングおよび/または用量サイズ)。

研究参加者は、周産期感染の予防のための地域の標準治療ARV剤に加えて、以下のRALの実際の投与を伴う2つの連続したコホートに登録されました。 コホート 1 (2 回の単回投与) からの PK および安全性データは、コホート 2 の開始投与 (生後 6 週間にわたる毎日の投与) の情報を提供しました。

コホート 1: 2 回の単回 RAL 投与: 生後 48 時間以内の 1 回目の投与と生後 7 ～ 10 日での 2 回目の投与。

• コホート 1、RAL ナイーブ: 生後 48 時間以内に 3 または 2 mg/kg、生後 7 ～ 10 日で 3 mg/kg。 (2015 年 1 月 15 日付の P1110 V1.0 明確化覚書 #3 は、入手可能な PK データに基づいて、初回用量を 3 mg/kg から 2 mg/kg に調整しました。)
• コホート 1、RAL 暴露: 生後 48 時間以内に 1.5 mg/kg、生後 7 ～ 10 日で 3 mg/kg。

コホート 2: 生後 6 週間にわたって RAL を毎日投与。

• コホート 2、RAL ナイーブ: 生後 6 週間までの毎日の投薬、生後 48 時間以内の初回 RAL 投薬: 1.5 mg/kg を 1 日 1 回、生後 1 ～ 7 日目、3.0 mg/kg を 1 日 2 回、生後 8 ～ 28 日目生後 29 ～ 42 日目は 6.0 mg/kg を 1 日 2 回。
• コホート 2、RAL 暴露: 生後 6 週間までの毎日の投薬、生後 12 ～ 60 時間の最初の RAL 投薬: 1.5 mg/kg を 1 日 1 回、生後 1 ～ 7 日目、3.0 mg/kg を 1 日 2 回、生後 8 ～生後 28 日目、生後 29 ～ 42 日目は 6.0 mg/kg を 1 日 2 回。

コホート 1 および 2 でそれぞれ PK 評価可能な乳児を最低 12 人および 20 人にするために、対象登録者は約 50 人の乳児とその母親でした。 コホート 1 およびコホート 2 の RAL 未経験の乳児 (およびその母親) は、プロトコル バージョン 1.0 に登録されました。 コホート 2 の RAL にさらされた乳児 (およびその母親) は、プロトコル バージョン 2.0 に基づいて登録されました。

乳児とその母親は、それぞれプロトコル バージョン 1.0 と 2.0 の下で、分娩後 48 時間以内と 60 時間以内に登録されました。 乳児は生後 24 週間追跡され、母親は分娩室から退院するまで追跡されました。

乳児 PK サンプルは次のように収集されました。

コホート 1:

• 用量 #1 (生後 48 時間以内) 集中 PK サンプリング: 投与前 30 分以内、投与後 1 ～ 2 時間、投与後 4 ～ 8 時間、投与後 12 (±1) 時間、および 24投与後（±1）時間。
• 生後 3 ～ 4 日での 1 つのランダム PK サンプル。
• 用量 #2 (生後 7 ～ 10 日) 限られた PK サンプリング: 投与前 30 分以内、投与後 1 ～ 2 時間、および投与後 24 (±1) 時間以内。

コホート 2:

• 初回投与（RAL 未経験児および RAL 曝露児では、それぞれ生後 48 時間および 12 ～ 60 時間以内） 集中的な PK サンプリング：投与前 1 時間以内、および 1 ～ 2 時間、6 ～ 10 時間、20 ～ 24 時間以内投与後。
• 2 回目の投与の PK サンプリング: 投与後 3 ～ 6 時間。
• 生後 6 ～ 9 日での PK サンプリング: 3mg/kg を 1 日 2 回開始してから投与前 1 時間以内。
• 生後 15 ～ 18 日での集中 PK サンプリング：投与前 1 時間以内、投与後 1 ～ 2 時間以内、投与後 4 ～ 6 時間、および投与後 8 ～ 12 時間以内。
• 生後 28 ～ 32 日での PK サンプリング: 1 日 2 回 6 mg/kg を開始してから投与前 1 時間以内。
• 生後 33-42 日での PK サンプリングは、5 ～ 6 週目の来院時に行います。投与前 1 時間以内、および投与後 3 ～ 6 時間以内。

プロトコルで定義された幼児の安全性評価は、次の場所で行われました。

コホート 1: エントリー、生後 3 ～ 4 日、生後 7 ～ 10 日、生後 2 週間、生後 6 週間、および生後 24 週間。

コホート 2: エントリー、生後 2 ～ 4 日、生後 6 ～ 9 日、生後 15 ～ 18 日、生後 28 ～ 32 日、生後 5 ～ 6 週間、生後 8 ～ 10 週間、生後 24 週間人生。

幼児の安全性データには、死亡、徴候/症状、診断、検査結果が含まれます。 臨床検査結果には、プロトコルで指定された評価の結果と、サイトが関連すると見なした乳児の臨床ケアの一環として行われた評価の結果が含まれていました。

PK 評価可能な乳児は、対象となる主要な PK パラメータに関する分析可能なデータを提供する PK 結果を有するとプロトコル薬理学者によって決定された乳児でした。 PK が評価できなかった乳児は、PK 分析のために置き換えられましたが、研究の安全性に関するフォローアップの訪問は継続されました。

乳児は、少なくとも 1 回の RAL 投与を受けた場合、安全性分析のために評価可能でした。 安全性分析は、PK分析で評価可能かどうかに関係なく、安全性評価可能なすべての乳児からのデータに基づいていました。

この研究は当初、コホート 1 の RAL ナイーブ グループに発生を開始しました。 IMPAACT P1110 コホート 1 RAL 未経験群および IMPAACT P1097 からの PK および安全性データを使用して、コホート 1 RAL 曝露群の開始用量を決定しました。 コホート 2 の RAL 未投与群への開始は、コホート 1 の RAL 未投与群および RAL 暴露群に登録された乳児が安全基準を満たし、生後 6 週間にわたる毎日の投与について試験するレジメンを決定するための適切な PK データを提供することを条件としました。コホート 2 RAL ナイーブ グループの場合。 コホート 2 の RAL ナイーブ グループの初回投与レジメンは、集団 PK モデリングと IMPAACT P1110 コホート 1 データを組み込んだシミュレーションを使用して決定されました。 (NCT00042289)。 コホート 1 の RAL 未経験群と曝露群の PK 結果は、生後 1 ～ 2 日を除いて同様であり、P1097 コホート 1 の結果は、母体の RAL が胎盤を容易に通過し、結果として新生児の RAL 曝露を洗い流すことを示唆していたため、コホート 2 RAL曝露群は、ＲＡＬ曝露群の初期用量が生後１２～６０時間以内に遅れたことを除いて、コホート２のＲＡＬ未経験群と同じ用量のＲＡＬを受けることが決定された。