Sicurezza e farmacocinetica di Raltegravir nei neonati esposti all'HIV-1 a rischio di contrarre l'infezione da HIV-1

Questo è uno studio multicentrico di Fase I, in aperto, non comparativo per valutare la sicurezza e la farmacocinetica di RAL somministrato a neonati a termine (≥37 settimane di gestazione) esposti all'HIV-1 quando somministrato durante le prime 6 settimane di vita in aggiunta alla profilassi antiretrovirale HIV-1 standard dei neonati.

IMPAACT P1097 (NCT01828073) ha dimostrato che RAL ha attraversato la placenta dalla madre al feto dopo la somministrazione materna durante la gravidanza e RAL è stato lentamente eliminato dal neonato dopo la nascita. Pertanto, per P1110, all'interno di ciascuna coorte, i bambini sono stati stratificati nei gruppi "RAL-naive" o "RAL-esposti" a seconda dell'esposizione in utero dei bambini al RAL materno. La stratificazione dello studio rispetto all'esposizione RAL in utero ha consentito l'aggiustamento del dosaggio RAL iniziale (ad es. tempistica e/o dimensione della dose).

I partecipanti allo studio sono stati arruolati in due coorti sequenziali con il seguente dosaggio effettivo di RAL in aggiunta ai loro agenti ARV standard di cura locali per la prevenzione della trasmissione perinatale. I dati farmacocinetici e di sicurezza della coorte 1 (due dosi singole) hanno fornito informazioni per il dosaggio iniziale della coorte 2 (dosaggio giornaliero fino a 6 settimane di vita).

Coorte 1: Due singole dosi RAL: prima dose entro 48 ore dalla nascita e seconda dose a 7-10 giorni di vita.

• Coorte 1, RAL-naive: 3 o 2 mg/kg entro 48 ore dalla nascita e 3 mg/kg a 7-10 giorni di vita. (P1110 V1.0 Chiarification Memorandum #3, datato 15 gennaio 2015, ha aggiustato la prima dose da 3 mg/kg a 2 mg/kg sulla base dei dati farmacocinetici disponibili.)
• Coorte 1, esposizione RAL: 1,5 mg/kg entro 48 ore dalla nascita e 3 mg/kg a 7-10 giorni di vita.

Coorte 2: dosaggio RAL giornaliero per 6 settimane di vita.

• Coorte 2, RAL-naive: dosaggio giornaliero fino a 6 settimane di vita con dosaggio RAL iniziale entro 48 ore dalla nascita: 1,5 mg/kg una volta al giorno durante i giorni 1-7 di vita, 3,0 mg/kg due volte al giorno durante i giorni 8-28 di vita e 6,0 mg/kg due volte al giorno durante i giorni 29-42 della vita.
• Coorte 2, esposizione RAL: dosaggio giornaliero per 6 settimane di vita con dosaggio RAL iniziale tra 12 e 60 ore dalla nascita: 1,5 mg/kg una volta al giorno durante i giorni 1-7 di vita, 3,0 mg/kg due volte al giorno durante i giorni 8- 28 di vita e 6,0 mg/kg due volte al giorno durante i giorni 29-42 di vita.

L'arruolamento target era di circa 50 neonati e le loro madri per avere un minimo di 12 e 20 neonati valutabili PK nelle coorti 1 e 2, rispettivamente. I neonati RAL naive della coorte 1 e della coorte 2 (e le loro madri) sono stati arruolati secondo il protocollo Versione 1.0. I neonati esposti a RAL della coorte 2 (e le loro madri) sono stati arruolati secondo il protocollo Versione 2.0.

I neonati e le loro madri sono stati arruolati entro 48 ed entro 60 ore dal parto secondo le versioni 1.0 e 2.0 del protocollo, rispettivamente. I neonati sono stati seguiti per 24 settimane di vita e le loro madri sono state seguite fino alla dimissione dall'unità travaglio e parto.

I campioni PK infantili sono stati raccolti come segue:

Coorte 1:

• Dose n. 1 (entro 48 ore dalla nascita) campionamento farmacocinetico intensivo: entro 30 minuti pre-dose e 1-2 ore post-dose, 4-8 ore post-dose, 12 (±1) ore post-dose e 24 ore (±1) ore dopo la somministrazione.
• Un campione PK casuale a 3-4 giorni di vita.
• Dose n. 2 (7-10 giorni di vita) campionamento farmacocinetico limitato: entro 30 minuti prima della somministrazione e 1-2 ore dopo la somministrazione e 24 (±1) ore dopo la somministrazione.

Coorte 2:

• Dose iniziale (rispettivamente entro 48 e 12-60 ore dalla nascita per neonati naïve a RAL ed esposti a RAL) campionamento farmacocinetico intensivo: entro 1 ora prima della somministrazione e 1-2 ore, 6-10 ore, 20-24 ore post-dose.
• Campionamento farmacocinetico per la seconda dose: 3-6 ore dopo la somministrazione.
• Campionamento farmacocinetico a 6-9 giorni di vita: entro 1 ora dalla somministrazione iniziale di 3 mg/kg due volte al giorno.
• Campionamento farmacocinetico intensivo a 15-18 giorni di vita: entro 1 ora prima della somministrazione e 1-2 ore dopo la somministrazione, 4-6 ore dopo la somministrazione e 8-12 ore dopo la somministrazione.
• Campionamento farmacocinetico a 28-32 giorni di vita: entro 1 ora dalla somministrazione iniziale di 6 mg/kg due volte al giorno.
• Campionamento farmacocinetico a 33-42 giorni di vita effettuato alla visita della settimana 5-6: entro 1 ora prima della somministrazione e 3-6 ore dopo la somministrazione.

Le valutazioni sulla sicurezza infantile definite dal protocollo sono state effettuate presso:

Coorte 1: Ingresso, 3-4 giorni di vita, 7-10 giorni di vita, 2 settimane di vita, 6 settimane di vita e 24 settimane di vita.

Coorte 2: Ingresso, 2-4 giorni di vita, 6-9 giorni di vita, 15-18 giorni di vita, 28-32 giorni di vita, 5-6 settimane di vita, 8-10 settimane di vita e 24 settimane di vita vita.

I dati sulla sicurezza infantile includevano morte, segni/sintomi, diagnosi e risultati dei test di laboratorio. I risultati dei test di laboratorio includevano i risultati delle valutazioni specificate nel protocollo e le valutazioni effettuate nell'ambito dell'assistenza clinica del neonato che i centri consideravano rilevanti.

I neonati valutabili PK erano quelli determinati dal farmacologo del protocollo per avere risultati PK che forniscono dati analizzabili sui parametri farmacocinetici primari di interesse. I neonati che non erano valutabili PK sono stati sostituiti per l'analisi PK ma hanno continuato con le visite di follow-up sulla sicurezza dello studio.

I neonati erano valutabili per l'analisi di sicurezza se ricevevano almeno una dose di RAL. Le analisi di sicurezza erano basate sui dati di tutti i neonati valutabili per la sicurezza, indipendentemente dal fatto che fossero valutabili per l'analisi farmacocinetica.

Lo studio ha inizialmente aperto l'accredito al gruppo RAL naive della coorte 1. I dati farmacocinetici e di sicurezza del gruppo IMPAACT P1110 coorte 1 naive ai RAL e di IMPAACT P1097 sono stati utilizzati per determinare la dose iniziale per il gruppo coorte 1 esposto ai RAL. L'apertura dell'arruolamento nel gruppo RAL-naive della coorte 2 era subordinata al fatto che i bambini arruolati nei gruppi RAL-naive della coorte 1 ed esposti a RAL soddisfacessero con successo i criteri di sicurezza e fornissero dati farmacocinetici adeguati per determinare un regime da testare per il dosaggio giornaliero per 6 settimane di vita per il gruppo RAL naive della coorte 2. Il regime di dosaggio iniziale per il gruppo RAL della coorte 2 naive è stato determinato utilizzando modelli e simulazioni farmacocinetiche della popolazione che incorporano i dati IMPAACT P1110 della coorte 1, insieme ai dati dei seguenti studi IMPAACT: P1097, P1066 (NCT00485264) (Coorti IV e V) e P1026 (NCT00042289). Poiché i risultati farmacocinetici dei gruppi della coorte 1 naive ai RAL e dei gruppi esposti erano simili tranne che nei primi 1-2 giorni di vita e i risultati della coorte 1 P1097 suggerivano che il RAL materno attraversa facilmente la placenta e si traduce in un'esposizione RAL sbiadita nei neonati, RAL della coorte 2 è stato determinato che il gruppo esposto a RAL riceveva la stessa dose di RAL del gruppo naive ai RAL della coorte 2, tranne per il fatto che la dose iniziale per gli esposti a RAL è stata ritardata entro 12-60 ore di vita.