Veiligheid en farmacokinetiek van raltegravir bij aan hiv-1 blootgestelde pasgeboren baby's die het risico lopen een hiv-1-infectie te krijgen

Dit is een fase I multicenter, open-label, niet-vergelijkend onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en farmacokinetiek van RAL toegediend aan aan hiv-1 blootgestelde voldragen baby's (≥37 weken zwangerschap) wanneer toegediend tijdens de eerste 6 weken van de zwangerschap. leven naast de standaard HIV-1 ARV-profylaxe van zuigelingen.

IMPAACT P1097 (NCT01828073) toonde aan dat RAL de placenta passeerde van moeder naar foetus na maternale dosering tijdens de zwangerschap en dat RAL na de geboorte langzaam door de pasgeborene werd geëlimineerd. Daarom werden baby's voor P1110 binnen elk cohort gestratificeerd in de "RAL-naïeve" of "RAL-blootgestelde" groepen, afhankelijk van de blootstelling van baby's in utero aan maternale RAL. De studiestratificatie met betrekking tot in utero RAL-blootstelling maakte aanpassing van de initiële RAL-dosering mogelijk (d.w.z. timing en/of dosisgrootte).

Studiedeelnemers werden ingeschreven in twee opeenvolgende cohorten met de volgende feitelijke dosering van RAL naast hun lokale zorgstandaard ARV-middelen voor het voorkomen van perinatale overdracht. Farmacokinetische en veiligheidsgegevens van cohort 1 (twee enkelvoudige doses) verschaften informatie voor de startdosering voor cohort 2 (dagelijkse dosering tot en met 6 levensweken).

Cohort 1: twee enkelvoudige RAL-doses: eerste dosis binnen 48 uur na de geboorte en tweede dosis na 7-10 levensdagen.

• Cohort 1, RAL-naïef: 3 of 2 mg/kg binnen 48 uur na de geboorte en 3 mg/kg na 7-10 levensdagen. (P1110 V1.0 Verduidelijkingsmemorandum #3, gedateerd 15 januari 2015, paste de eerste dosis aan van 3 mg/kg naar 2 mg/kg op basis van beschikbare PK-gegevens.)
• Cohort 1, blootgesteld aan RAL: 1,5 mg/kg binnen 48 uur na de geboorte en 3 mg/kg na 7-10 levensdagen.

Cohort 2: Dagelijkse RAL-dosering gedurende 6 levensweken.

• Cohort 2, RAL-naïef: dagelijkse dosering gedurende 6 levensweken met initiële RAL-dosering binnen 48 uur na de geboorte: 1,5 mg/kg eenmaal daags gedurende dag 1-7 van het leven, 3,0 mg/kg tweemaal daags gedurende dag 8-28 van leven, en 6,0 mg/kg tweemaal daags gedurende dag 29-42 van het leven.
• Cohort 2, blootgesteld aan RAL: dagelijkse dosering gedurende 6 levensweken met initiële RAL-dosering tussen 12-60 uur na de geboorte: 1,5 mg/kg eenmaal daags gedurende dag 1-7 van het leven, 3,0 mg/kg tweemaal daags gedurende dag 8- 28 van het leven, en 6,0 mg/kg tweemaal daags gedurende dag 29-42 van het leven.

De beoogde inschrijving was ongeveer 50 baby's en hun moeders om minimaal 12 en 20 PK evalueerbare baby's te hebben in respectievelijk Cohort 1 en 2. Cohort 1 en cohort 2 RAL-naïeve baby's (en hun moeders) werden ingeschreven volgens protocol versie 1.0. Cohort 2 RAL-blootgestelde baby's (en hun moeders) werden ingeschreven volgens protocol versie 2.0.

Baby's en hun moeders werden ingeschreven binnen 48 en binnen 60 uur na bevalling volgens respectievelijk protocolversie 1.0 en 2.0. Baby's werden gedurende 24 weken van hun leven gevolgd en hun moeders werden gevolgd tot ze uit de arbeids- en bevallingsafdeling werden ontslagen.

PK-monsters voor zuigelingen werden als volgt verzameld:

Cohort 1:

• Dosis #1 (binnen 48 uur na de geboorte) intensieve PK-afname: binnen 30 minuten vóór de dosis en 1-2 uur na de dosis, 4-8 uur na de dosis, 12 (±1) uur na de dosis en 24 (±1) uur na toediening.
• Eén willekeurig PK-monster op 3-4 dagen van het leven.
• Dosis #2 (7-10 levensdagen) beperkte PK-bemonstering: binnen 30 minuten vóór de dosis, en 1-2 uur na de dosis en 24 (±1) uur na de dosis.

Cohort 2:

• Aanvangsdosis (binnen 48 en 12-60 uur na de geboorte voor respectievelijk RAL-naïeve en RAL-blootgestelde baby's) intensieve PK-bemonstering: binnen 1 uur vóór de dosis en 1-2 uur, 6-10 uur, 20-24 uur post-dosis.
• PK-bemonstering voor tweede dosis: 3-6 uur na dosis.
• PK-bemonstering op 6-9 dagen van het leven: Binnen 1 uur vóór de dosis na het starten van 3 mg/kg tweemaal daags.
• Intensieve PK-bemonstering op 15-18 dagen van het leven: binnen 1 uur vóór de dosis en 1-2 uur na de dosis, 4-6 uur na de dosis en 8-12 uur na de dosis.
• Farmacokinetische monsterneming bij 28-32 levensdagen: binnen 1 uur vóór de dosis na aanvang van 6 mg/kg tweemaal daags.
• PK-bemonstering op 33-42 dagen van het leven gedaan tijdens het bezoek in week 5-6: binnen 1 uur vóór de dosis en 3-6 uur na de dosis.

Protocolgedefinieerde veiligheidsevaluaties voor baby's werden uitgevoerd bij:

Cohort 1: Instap, 3-4 levensdagen, 7-10 levensdagen, 2 levensweken, 6 levensweken en 24 levensweken.

Cohort 2: binnenkomst, 2-4 levensdagen, 6-9 levensdagen, 15-18 levensdagen, 28-32 levensdagen, 5-6 levensweken, 8-10 levensweken en 24 levensweken leven.

Veiligheidsgegevens voor baby's omvatten overlijden, tekenen/symptomen, diagnoses en laboratoriumtestresultaten. Laboratoriumtestresultaten omvatten resultaten van evaluaties gespecificeerd in het protocol en evaluaties die werden uitgevoerd als onderdeel van de klinische zorg van het kind en die de sites relevant achtten.

Farmacokinetische evalueerbare baby's waren baby's waarvan door de protocolfarmacoloog was vastgesteld dat ze farmacokinetische resultaten hebben die analyseerbare gegevens opleveren over de primaire farmacokinetische parameters die van belang zijn. Zuigelingen van wie de farmacokinetiek niet evalueerbaar was, werden vervangen voor farmacokinetische analyse, maar gingen door met de follow-upbezoeken voor de veiligheid van het onderzoek.

Baby's waren beoordeelbaar voor veiligheidsanalyse als ze ten minste één dosis RAL kregen. De veiligheidsanalyses waren gebaseerd op gegevens van alle baby's die op veiligheid konden worden beoordeeld, ongeacht of ze evalueerbaar waren voor PK-analyse.

De studie opende aanvankelijk opbouw voor cohort 1 RAL-naïeve groep. De PK- en veiligheidsgegevens van IMPAACT P1110 Cohort 1 RAL-naïeve groep en van IMPAACT P1097 werden gebruikt om de startdosis voor de Cohort 1 RAL-blootgestelde groep te bepalen. De startopbouw voor de cohort 2 RAL-naïeve groep was afhankelijk van de voorwaarde dat baby's die deelnamen aan cohort 1 RAL-naïeve en RAL-blootgestelde groepen met succes voldeden aan de veiligheidscriteria en voldoende farmacokinetische gegevens verschaften om een ​​te testen regime te bepalen voor dagelijkse dosering gedurende 6 levensweken voor de Cohort 2 RAL-naïeve groep. Het initiële doseringsregime voor de cohort 2 RAL-naïeve groep werd bepaald met behulp van populatie PK-modellering en simulaties met IMPAACT P1110 Cohort 1-gegevens, samen met gegevens uit de volgende IMPAACT-onderzoeken: P1097, P1066 (NCT00485264) (Cohorten IV en V) en P1026s (NCT00042289). Aangezien de farmacokinetische resultaten van Cohort 1 RAL-naïeve en blootgestelde groepen vergelijkbaar waren behalve in de eerste 1-2 levensdagen en P1097 Cohort 1-resultaten suggereerden dat maternale RAL gemakkelijk de placenta passeert en resultaten om RAL-blootstelling bij pasgeborenen weg te spoelen, Cohort 2 RAL -blootgestelde groep was vastbesloten om dezelfde dosis RAL te krijgen als Cohort 2 RAL-naïeve groep, behalve dat de initiële dosis voor RAL-blootstelling werd uitgesteld tot binnen 12 tot 60 uur na het leven.