比较噻托溴铵在慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者中的药代动力学

纳入标准：

1. 在进行任何与研究相关的程序之前，由受试者签署并注明日期的书面知情同意书
2. 筛选访问时年龄在 40 -80 岁之间的男性或女性受试者
3. 根据 GOLD（慢性阻塞性肺病全球倡议）指南定义的 COPD 诊断
4. 使用 In-Check™ DIAL 训练设备测量的支气管扩张剂前峰值吸气流量 (PIF) 率≥ 30 L/min。
5. 测得的支气管扩张剂（异丙托溴铵）后一秒用力呼气量 (FEV1) > 30% 和 < 筛选访问 (SV) 时身高、年龄和性别的预测正常值的 80%。 将使用 1988-1994 年第三次全国健康和营养检查调查 (NHANES III) 的预测值，并对非裔美国人受试者的预测值进行调整。
6. 筛选访视 (SV) 时测量的支气管扩张剂后（异丙托溴铵）FEV1/用力肺活量 (FVC) <0.70

7. 如果是女性，目前未怀孕、正在哺乳或试图怀孕（在筛选访问 (SV) 前 4 周和整个研究期间），并且是

   • 非生育潜力，定义为：

     • 绝经后≥1年或
     • 手术绝育（输卵管结扎、双侧卵巢切除术、输卵管切除术或子宫切除术）或

   • 生育潜力，血清妊娠试验阴性，并愿意在研究期间承诺使用如下定义的一致且可接受的节育方法：

     • 筛选前使用全身避孕药 ≥ 1 个月，包括避孕药、透皮贴剂、阴道环、植入物或注射剂，或
     • 双屏障方法（避孕套、宫颈帽、隔膜和含杀精剂的阴道避孕膜）或

     • 低失败率定义为每年 <1% 的宫内节育器 (IUD)（不包括含铜宫内节育器）或

       • 有生育能力且性生活不活跃，血清妊娠试验呈阴性，并愿意承诺在研究期间使用上述定义的一致且可接受的节育方法，以防受试者变得性活跃
8. 有 ≥ 10 包年吸烟史的当前或戒烟者
9. 受试者没有任何可能干扰研究行为、影响研究观察结果/结果的解释或使受试者在研究期间面临更高风险的伴随病症或治疗
10. 能够根据协议和研究程序手册中定义的研究指南执行技术上可接受且可重复的肺活量测定。
11. 能够展示正确使用研究所需的所有输送装置所需的正确吸入技术
12. 能够理解参与研究的要求、风险和益处，并且根据研究者的判断，能够给予知情同意并遵守所有研究要求

排除标准：

1. 在研究期间或受试者最后一次研究相关访问后 30 天内怀孕、哺乳或计划怀孕或捐赠配子（卵子或精子）进行体外受精（仅适用于符合条件的受试者，如果适用）。
2. 具有临床意义或不受控制的疾病的病史或当前证据（根据病史、体格检查、临床实验室评估和心电图确定），包括但不限于：心血管（例如，不受控制的高血压、充血性心力衰竭、已知的主动脉瘤、临床上严重的心律失常或冠心病）、肝、肾、血液、神经心理、内分泌（例如，不受控制的糖尿病、不受控制的甲状腺疾病、艾迪生病、库欣综合征）、胃肠道（例如，控制不佳的消化性溃疡、胃食管反流病）或肺部疾病（COPD 除外，例如哮喘、结节病、非囊性纤维化 (CF) 支气管扩张、囊性纤维化、支气管肺发育不良或 α1-抗胰蛋白酶缺乏症的诊断）。 重大定义为任何疾病，根据研究者的意见，将通过参与使受试者的安全处于危险之中，或者如果疾病/病症在研究期间恶化，则可能影响终点分析。
3. 哮喘病史和/或当前诊断
4. 危及生命的 COPD 恶化史——在本方案中定义为需要插管和/或与高碳酸血症、呼吸停止或缺氧性癫痫发作相关的 COPD 发作
5. 开胸肺切除术
6. 当前充血性心力衰竭、心肌梗塞病史或当前证据（筛查访视 [SV] 后 3 年内），或缺血性心脏病病史或当前证据，包括筛查心电图诊断。
7. 临床显着心律失常的病史或当前证据，包括筛查心电图诊断。
8. 存在闭角型青光眼
9. 过去 5 年内的恶性肿瘤病史（不包括基底细胞癌），无论疾病的临床意义或目前的稳定性如何
10. 肾功能损害或尿潴留（例如，膀胱出口梗阻）的已知病史或任何当前证据。 这包括筛选时异常的肾功能测试结果。
11. 存在症状性前列腺增生
12. 无症状感染史，包括人类免疫缺陷病毒 1 型、人类免疫缺陷病毒 2 型、乙型肝炎、丙型肝炎或结核病检测呈阳性。
13. 发生任何上呼吸道或下呼吸道感染，包括但不限于普通感冒和流感、鼻窦炎、扁桃体炎、肺炎、支气管炎或耳部感染（包括中耳炎和外耳炎），且在随机化前 14 天仍未解决
14. 在随机分组前 14 天未解决的 COPD 恶化的发生 i.注意：COPD 恶化定义为受试者基线 COPD 症状的任何恶化，需要除救援沙丁胺醇/沙丁胺醇/异丙托溴铵或受试者定期维持治疗外的任何治疗。 这包括要求使用全身性皮质类固醇和/或急诊室就诊或住院治疗、改变受试者的常规或添加用于治疗 COPD 症状的其他药物。
15. 需要氧疗且研究者认为的受试者在测试期间将无法避免使用氧疗
16. 在筛选访问 (SV) 后 4 周内开始或停止运动康复计划的受试者
17. 已知或疑似对噻托溴铵或研究药物制剂中使用的任何成分的超敏反应或异质反应
18. 对牛奶蛋白严重过敏
19. 对阿托品或药理学上与阿托品相关的任何抗胆碱能物质（例如异丙托品或氧托品）的严重药物不良反应，包括过敏或超敏反应
20. 在筛选访视前的规定（根据方案）停药期内使用任何禁用的伴随药物
21. 口服（不包括口服吸入）β-肾上腺素能药物（即口服沙丁胺醇）治疗
22. 用 β-肾上腺素能受体拮抗剂治疗（例如 非选择性 β 受体阻断剂，如 β 阻断抗高血压产品），可通过任何途径给药。 唯一的例外是心脏选择性 β1-肾上腺素能受体拮抗剂（例如 阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔）是允许的，前提是受试者在筛选访视前至少服用稳定剂量 1 周，并且预期受试者能够在整个研究期间保持相同剂量。
23. 用公认的延长 QTc 间期的药物治疗（例如，喹诺酮类、胺碘酮、丙吡胺、奎尼丁、索他洛尔、氯丙嗪、氟哌啶醇、酮康唑、特非那定、西沙必利和特罗地林）
24. 在筛选访问 (SV) 前 30 天内使用任何已知的细胞色素 P450 (CYP) 2D6 或细胞色素 P450 (CYP) 3A4 抑制剂（例如奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮）进行治疗
25. 在筛选访问 (SV) 之前的最后 6 周内开始或改变吸入皮质类固醇的剂量，和/或预计不会在研究过程中维持稳定剂量的吸入皮质类固醇。
26. 在筛选访问 (SV) 之前的最后 6 周内开始或改变口服或全身皮质类固醇的剂量，在研究过程中无法维持稳定剂量的口服或全身皮质类固醇，或口服或全身皮质类固醇的剂量超过相当于每天 10 毫克泼尼松的剂量。 [请注意，在筛选前 6 周或更长时间完成的口服类固醇爆发是可以接受的。]
27. 在筛选访问 (SV) 之前的 30 天内或六个半衰期（以较大者为准）内接触任何研究药物
28. 计划在筛查访视 (SV) 前 1 个月内捐献或已经捐献血浆或血液。 这不包括为诊断目的而采集的少量血液。 计划在研究完成后 3 个月内捐献血浆或血液
29. 在过去 5 年内有酒精和/或药物滥用史
30. 弱势群体（例如，被拘留者）
31. 受试者是研究地点的雇员或有直系亲属或家庭成员参与研究的进行（包括参与研究）。