Comparar la farmacocinética del tiotropio en sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado por el sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio
2. Sujetos masculinos o femeninos de 40 a 80 años de edad, a partir de la visita de selección
3. Diagnóstico de la EPOC según la definición de las directrices GOLD (Iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica)
4. Una tasa de flujo inspiratorio máximo (PIF) anterior al broncodilatador ≥ 30 l/min medido con el dispositivo de entrenamiento In-Check™ DIAL.
5. Un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) medido después del broncodilatador (bromuro de ipratropio) > 30 % y < 80 % del valor normal previsto para la altura, la edad y el sexo en la visita de selección (SV). Se utilizarán los valores pronosticados de la Tercera Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición 1988-1994 (NHANES III) y se realizarán ajustes a los valores pronosticados para sujetos afroamericanos.
6. Un FEV1/capacidad vital forzada (FVC) <0,70 posbroncodilatador medido (bromuro de ipratropio) en la visita de selección (SV)

7. Si es mujer, actualmente no está embarazada, amamantando o tratando de quedar embarazada (durante 4 semanas antes de la visita de selección (SV) y durante la duración del estudio), y es de

   • Potencial no fértil, definido como:

     • ≥1 año posmenopáusica o
     • Es estéril quirúrgicamente (ligadura de trompas, ooforectomía bilateral, salpingectomía o histerectomía) o es de

   • Capacidad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa y está dispuesta a comprometerse a usar un método anticonceptivo consistente y aceptable como se define a continuación durante la duración del estudio:

     • Anticoncepción sistémica utilizada durante ≥1 mes antes de la selección, incluidas píldoras anticonceptivas, parche transdérmico, anillo vaginal, implantes o inyectables o
     • Métodos de doble barrera (condones, capuchón cervical, diafragma y película anticonceptiva vaginal con espermicida) o

     • Dispositivo intrauterino (DIU) con una tasa de falla baja definida como <1% por año (se excluye el uso de DIU de cobre) o es de

       • Potencial fértil y no sexualmente activa, tiene una prueba de embarazo en suero negativa y está dispuesta a comprometerse a usar un método anticonceptivo consistente y aceptable como se definió anteriormente durante la duración del estudio, en caso de que el sujeto se vuelva sexualmente activo.
8. Fumador actual o exfumador con antecedentes de tabaquismo de ≥10 paquetes-año
9. El sujeto está libre de cualquier condición o tratamiento concomitante que pueda interferir con la realización del estudio, influir en la interpretación de las observaciones/resultados del estudio o poner al sujeto en mayor riesgo durante el estudio.
10. Capaz de realizar una espirometría técnicamente aceptable y reproducible según las pautas del estudio, tal como se define en el protocolo y el manual de procedimientos del estudio.
11. Capaz de demostrar las técnicas de inhalación adecuadas requeridas para el uso correcto de todos los dispositivos de administración requeridos en el estudio
12. Capaz de comprender los requisitos, riesgos y beneficios de la participación en el estudio y, a juicio del investigador, capaz de dar su consentimiento informado y cumplir con todos los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Embarazo, lactancia o planes para quedar embarazada o donar gametos (óvulos o espermatozoides) para la fertilización in vitro durante el período de estudio o durante los 30 días posteriores a la última visita relacionada con el estudio del sujeto (solo para sujetos elegibles, si corresponde).
2. Antecedentes o evidencia actual (según lo determinen los antecedentes médicos, el examen físico, las evaluaciones de laboratorio clínico y el ECG) de una enfermedad clínicamente significativa o no controlada que incluye, entre otras: cardiovascular (p. ej., hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, aneurisma aórtico conocido, enfermedad clínicamente arritmia cardíaca significativa o enfermedad coronaria), hepática, renal, hematológica, neuropsicológica, endocrina (p. ej., diabetes mellitus no controlada, trastorno tiroideo no controlado, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing), gastrointestinal (p. ej., úlcera péptica mal controlada, enfermedad por reflujo gastroesofágico) o pulmonar (que no sea EPOC, como asma, sarcoidosis, bronquiectasias sin fibrosis quística (FQ), fibrosis quística, displasia broncopulmonar o un diagnóstico de deficiencia de alfa 1-antitripsina). Significativo se define como cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la seguridad del sujeto a través de la participación, o que podría afectar el análisis del criterio de valoración si la enfermedad/afección empeorara durante el estudio.
3. Antecedentes y/o diagnóstico actual de asma
4. Antecedentes de una exacerbación de la EPOC que pone en peligro la vida: definida para este protocolo como un episodio de la EPOC que requirió intubación y/o se asoció con hipercapnia, paro respiratorio o convulsiones hipóxicas.
5. Toracotomía con resección pulmonar
6. Insuficiencia cardíaca congestiva actual, antecedentes o evidencia actual de infarto de miocardio (dentro de los 3 años posteriores a la visita de selección [SV]), o antecedentes o evidencia actual de cardiopatía isquémica, incluido un diagnóstico en el ECG de detección.
7. Antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa, incluido un diagnóstico en el ECG de detección.
8. Presencia de glaucoma de ángulo cerrado
9. Antecedentes de malignidad (excluido el carcinoma de células basales) en los últimos 5 años, independientemente de la importancia clínica o la estabilidad actual de la enfermedad
10. Antecedentes conocidos o cualquier evidencia actual de insuficiencia renal o retención urinaria (p. ej., obstrucción de la salida de la vejiga). Esto incluye resultados anormales de las pruebas de función renal en la selección.
11. Presencia de hiperplasia prostática sintomática
12. Antecedentes de infecciones silenciosas, incluidas pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana 1, el virus de la inmunodeficiencia humana 2, la hepatitis B, la hepatitis C o la tuberculosis.
13. Aparición de cualquier infección de las vías respiratorias superiores o inferiores, incluidos, entre otros, el resfriado común y la gripe, sinusitis, amigdalitis, neumonía, bronquitis o una infección del oído (incluidas la otitis media y externa) que no se resuelve en los 14 días anteriores a la aleatorización.
14. Ocurrencia de una exacerbación de la EPOC que no se resuelve 14 días antes de la aleatorización i. Nota: una exacerbación de la EPOC se define como cualquier empeoramiento de los síntomas de la EPOC basales del sujeto que requieran cualquier tratamiento que no sea albuterol/salbutamol/ipratropio de rescate o el tratamiento regular de mantenimiento del sujeto. Esto incluye requerir el uso de corticosteroides sistémicos y/o una visita a la sala de emergencias u hospitalización, un cambio en la rutina del sujeto o la adición de otros medicamentos utilizados para tratar los síntomas de la EPOC.
15. Los sujetos que requieran oxigenoterapia y, en opinión del investigador, no podrán abstenerse del uso de oxigenoterapia durante la prueba.
16. Sujetos que hayan iniciado o interrumpido un programa de rehabilitación de ejercicios dentro de las 4 semanas previas a la visita de selección (SV)
17. Hipersensibilidad conocida o sospechada o reacción idiosincrásica al tiotropio o a cualquiera de los ingredientes utilizados en las formulaciones de medicamentos del estudio
18. Alergia severa a la proteína de la leche.
19. Reacciones adversas significativas a medicamentos, incluidas reacciones de alergia o hipersensibilidad, a la atropina o a cualquier sustancia anticolinérgica relacionada farmacológicamente con la atropina (p. ej., ipratropio u oxitropio)
20. Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido dentro de los períodos de retiro prescritos (por protocolo) antes de la visita de selección
21. Tratamiento con β-adrenérgicos administrados por vía oral (excluyendo inhalados por vía oral) (es decir, salbutamol oral)
22. Tratamiento con antagonistas de los receptores β-adrenérgicos (p. agentes bloqueadores de los receptores β no selectivos como los productos antihipertensivos bloqueadores β) administrados por cualquier vía. La única excepción es que los antagonistas de los receptores β1-adrenérgicos cardioselectivos (p. atenolol, metoprolol, bisoprolol) siempre que los sujetos hayan estado en una dosis estable durante al menos 1 semana antes de la visita de selección y se espera que los sujetos puedan mantener la misma dosis durante todo el estudio.
23. Tratamiento con fármacos comúnmente reconocidos para prolongar el intervalo QTc (p. ej., quinolonas, amiodarona, disopiramida, quinidina, sotalol, clorpromazina, haloperidol, ketoconazol, terfenadina, cisaprida y terodilina)
24. Tratamiento con cualquier inhibidor conocido del citocromo P450 (CYP) 2D6 o del citocromo P450 (CYP) 3A4 (por ejemplo, quinidina, ketoconazol y gestodeno) dentro de los 30 días anteriores a la visita de selección (SV)
25. Inicio o cambio en la dosis de corticosteroides inhalados en las últimas 6 semanas antes de la visita de selección (SV) y/o no se espera que mantenga una dosis estable de corticosteroides inhalados durante el curso del estudio.
26. Inicio o cambio de dosis de corticosteroides orales o sistémicos en las últimas 6 semanas antes de la visita de selección (SV), incapaz de mantener una dosis estable de corticosteroides orales o sistémicos durante el curso del estudio, o una dosis de corticosteroides orales o sistémicos en exceso del equivalente de 10 mg de prednisona por día. [Tenga en cuenta que son aceptables las ráfagas de esteroides orales completadas 6 semanas o más antes de la selección].
27. Exposición a cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o seis vidas medias (lo que sea mayor) antes de la visita de selección (SV)
28. Planea donar o ha donado plasma o sangre dentro de 1 mes antes de la visita de selección (SV). Esto no incluye pequeños volúmenes de sangre tomados con fines de diagnóstico. Planes para donar plasma o sangre dentro de los 3 meses posteriores a la finalización del estudio
29. Tiene antecedentes de abuso de alcohol y/o sustancias en los últimos 5 años
30. Sujetos vulnerables (por ejemplo, personas detenidas)
31. El sujeto es un empleado del sitio de estudio o tiene un familiar inmediato o miembro del hogar involucrado en la realización del estudio (incluida la participación en el estudio).