Navitoclax 和醋酸阿比特龙联合或不联合羟氯喹治疗进展性转移性去势难治性前列腺癌患者

纳入标准：

• 患者在通过睾丸切除术或其他主要激素疗法和阿比特龙接受主要雄激素抑制治疗时必须有疾病进展的证据（具体而言，患者可能已经接受过多种先前的额外雄激素轴靶向药物，包括恩杂鲁胺和先前化疗，但必须有进展（如 5.1.2 中所定义），同时在当前或过去接受阿比特龙）。 目前服用阿比特龙的患者可以继续服用研究药物。

• 患者在当前或既往阿比特龙治疗期间必须有疾病进展的证据：

  1. 生化进展定义为 PSA 从最低点或基线（以最低者为准）升高，至少在 1 周后的第二次测定中证实，该 PSA 必须高于第一次测定且必须达到≥2ng/ml（如果没有其他进展证据） ;或者
  2. 骨扫描新转移（至少 2 个）；或者
  3. 根据 RECIST 标准 CT 扫描可测量疾病的进展
• 年龄 >18 岁且估计预期寿命至少为 6 个月。
• 在进展前用至少 2 个月的阿比特龙治疗
• ECOG 体能状态 ≤ 2。（见附录 A）
• 患者自完成之前的治疗（包括手术、放射治疗或研究性治疗（包括靶向小分子药物））后必须≥ 4 周。 所有先前具有临床意义的治疗相关毒性均已解决至≤ 1 级。患者自先前接受抗雄激素治疗以来必须≥ 4 周
• 足够的肾功能（血清肌酐 ≤ 2.0 mg/dL 或肌酐清除率 ≥50 ml/min）
• 总胆红素必须在正常机构限制的 1.5 倍以内。 如果总胆红素超出正常机构限制，评估直接胆红素。 直接胆红素必须在正常参数范围内。 转氨酶（SGOT 和/或 SGPT）必须低于 1.5X ULN，同时碱性磷酸酶低于 5X ULN。
• 需要 ANC >1500/μl、血红蛋白 > 8.5 g/dl 和血小板计数 >100,000/mm3。
• 入组时血清睾酮（总计）低于 25 ng/ml。
• 如果在研究治疗之前开始使用，则允许使用双膦酸盐/RANK 配体抑制剂
• 患者必须同意在治疗期间和之后的 3 个月内使用有效的避孕措施
• 在开始任何筛选或研究特定程序之前，受试者必须自愿签署并注明日期，并获得独立伦理委员会 (IEC)/机构审查委员会 (IRB) 的批准

排除标准：

• 已知感染 HIV 或受试者已检测出 HIV 阳性（由于抗逆转录病毒抑制剂和 ABT-263 之间潜在的药物相互作用，以及预期的基于 ABT-263 机制的淋巴细胞减少可能会潜在地增加机会性感染的风险和潜在的与某些抗感染药物的药物相互作用）。 没有事先进行 HIV 检测的患者将不需要进行检测。
• 除大多数原位癌外的第二原发性恶性肿瘤（例如 充分治疗过的非黑色素瘤皮肤癌）或至少 5 年前治疗过且无复发证据的其他恶性肿瘤。
• 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。

• 受试者表现出其他具有临床意义的不受控制的情况的证据，包括但不限于：

  • 活动性全身真菌感染；
  • 研究药物给药前 1 周内发烧和中性粒细胞减少症的诊断
• 患者必须在开始治疗前至少一周停止所有草药补充剂（将收集每位患者的此类信息
• 需要常规使用造血生长因子（包括粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或白细胞介素 11）或输注血小板以维持中性粒细胞绝对计数或血小板计数高于进入研究所需的阈值。
• 患者有潜在的出血倾向或目前有出血迹象。 受试者在研究药物首次给药前 1 年内有非化疗诱发的血小板减少性相关出血的近期病史。
• 在过去 6 个月内有心血管疾病（NYHA 2 级、3 级或 4 级；参见附录 B，纽约心脏协会标准）的病史或症状，特别是冠状动脉疾病、心律失常或具有心血管不稳定风险的传导缺陷、不受控制的高血压，有临床意义的心包积液，或充血性心力衰竭。
• 对 4-氨基喹啉化合物过敏，包括硫酸羟氯喹、磷酸氯喹和阿莫地喹。
• ABT-263 治疗史
• 已知的 G-6PDH 缺乏症
• 先前使用 4-氨基喹啉化合物（例如硫酸羟氯喹、磷酸氯喹和阿莫地喹）后视网膜或视野发生变化。
• 出现未经治疗的脊髓压迫的患者不符合资格（先前接受过治疗且病情稳定的患者符合资格）
• 同时使用其他研究药物
• 受试者接受了同种异体干细胞移植
• 受试者患有活动性消化性溃疡病或其他出血性食管炎/胃炎
• 受试者有显着的心血管疾病病史（例如，过去 6 个月内的 MI、血栓形成或血栓栓塞事件）、肾病、神经病、精神病、内分泌病、代谢病、免疫病或肝病，研究者认为这些疾病会对他的研究产生不利影响/她参与了这项研究。 受试者在研究药物首次给药前 30 天内接受过用于抗肿瘤目的的生物制剂。
• 受试者目前正在接受或需要抗凝治疗（例如，任何剂量的华法林）或任何影响血小板功能的药物（例如，阿司匹林、氯吡格雷等）或草药补充剂，低分子肝素或用于血小板功能的肝素除外保持导管的通畅。
• 受试者在研究药物首次给药前 7 天内接受过阿司匹林或华法林。
• 受试者在首次服用研究药物前 3 天内食用过葡萄柚或葡萄柚制品。
• 在研究药物首次给药前 7 天内接受过强效 CYP3A 抑制剂（例如酮康唑）或诱导剂（CYP2D6 的底物）。
• 受试者在 ABT-263 首次给药前 4 天内接受过利福平