Navitoclax a abirateron acetát s hydroxychlorochinem nebo bez něj při léčbě pacientů s progresivní metastatickou kastrační refrakterní rakovinou prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti museli mít známky progrese onemocnění během primární terapie suprese androgenů orchiektomií nebo jinou primární hormonální terapií a abirateronem (Konkrétně mohli pacienti dříve dostávat více dalších dalších látek cílených na osu androgenů včetně enzalutamidu a předchozí chemoterapie, ale museli mít progresi ( jak je definováno v 5.1.2) při současném nebo v minulosti užívaném abirateronu). Pacienti, kteří jsou v současné době na abirateronu, mohou pokračovat v zahájení podávání studovaného léku (léků).

• Pacienti musí mít důkaz o progresi onemocnění během současné nebo předchozí léčby abirateronem buď:

  1. Biochemická progrese definovaná jako zvýšení PSA z nejnižší nebo výchozí hodnoty (podle toho, co bylo nejnižší) potvrzené druhým stanovením nejméně o 1 týden později, které musí být vyšší než první a musí dosáhnout ≥2 ng/ml (pokud nejsou žádné další známky progrese) ; nebo
  2. Nové metastázy na kostním skenu (alespoň 2); nebo
  3. Progrese měřitelného onemocnění na CT vyšetření podle kritérií RECIST
• Věk >18 let a odhadovaná délka života minimálně 6 měsíců.
• Léčba abirateronem alespoň 2 měsíce před progresí
• Stav výkonu ECOG ≤ 2. (Viz Příloha A)
• Pacienti musí být ≥ 4 týdny od dokončení předchozí terapie (včetně chirurgického zákroku, radiační terapie nebo experimentální terapie (včetně cílených přípravků s malou molekulou)). Všechny předchozí klinicky významné toxicity související s léčbou vymizely na ≤ 1. stupeň. Pacienti musí být ≥ 4 týdny od předchozí léčby antiandrogenem
• Přiměřená funkce ledvin (sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min)
• Celkový bilirubin musí být v rozmezí 1,5 násobku normálních institucionálních limitů. Pokud je celkový bilirubin mimo normální ústavní limity, vyhodnoťte přímý bilirubin. Přímý bilirubin musí být v rámci normálních parametrů. Transaminázy (SGOT a/nebo SGPT) musí být nižší než 1,5násobek ULN, současně s alkalickou fosfatázou nižší než 5násobek ULN.
• Vyžaduje se ANC > 1500/μl, hemoglobin > 8,5 g/dl a počet krevních destiček > 100 000/mm3.
• Sérový testosteron (celkový) méně než 25 ng/ml v době zařazení.
• Bisfosfonáty/inhibitor RANK-ligand povolen, pokud byl zahájen před studovanou léčbou
• Pacientka musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby a po dobu 3 měsíců poté
• Subjekt musí dobrovolně podepsat a datovat informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) / institucionální kontrolní radou (IRB), před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.

Kritéria vyloučení:

• Známá infekce HIV nebo subjekt byl testován na HIV pozitivně (kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými inhibitory a ABT-263, stejně jako očekávané lymfopenie založené na mechanismu ABT-263, která může potenciálně zvýšit riziko oportunních infekcí a potenciální lékové interakce s určitými protiinfekčními látkami). Pacienti bez předchozího testování na HIV nebudou muset být testováni.
• Druhá primární malignita kromě většiny situ karcinomů (např. adekvátně léčený nemelanomatózní karcinom kůže) nebo jiná malignita léčená alespoň před 5 lety bez známek recidivy.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.

• Subjekt vykazuje známky jiného klinicky významného nekontrolovaného stavu (stavů), včetně, ale bez omezení na:

  • aktivní systémová plísňová infekce;
  • diagnózu horečky a neutropenie během 1 týdne před podáním studovaného léku
• Pacienti musí vysadit všechny bylinné doplňky minimálně jeden týden před zahájením léčby (takové informace budou shromážděny u každého pacienta
• Požadavek na rutinní použití hematopoetických růstových faktorů (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů nebo interleukinu-11) nebo transfuze krevních destiček k udržení absolutního počtu neutrofilů nebo počtu krevních destiček nad požadovanými prahovými hodnotami pro vstup do studie.
• Pacient má základní, predisponující stav krvácení nebo v současné době vykazuje známky krvácení. Subjekt má nedávnou anamnézu trombocytopenického krvácení vyvolaného nechemoterapií během 1 roku před první dávkou studovaného léku.
• Anamnéza nebo příznaky kardiovaskulárního onemocnění (NYHA třída 2, 3 nebo 4; viz příloha B, kritéria New York Heart Association) během posledních 6 měsíců, zejména onemocnění koronárních tepen, arytmie nebo poruchy vedení s rizikem kardiovaskulární nestability, nekontrolovaná hypertenze klinicky významný perikardiální výpotek nebo městnavé srdeční selhání.
• Hypersenzitivita na 4-aminochinolinové sloučeniny, včetně hydroxychlorochin sulfátu, chlorochin fosfátu a amodiaquinu.
• Předchozí léčba ABT-263
• Známý nedostatek G-6PDH
• Změny retinálního nebo zorného pole od předchozího použití 4-aminochinolinové sloučeniny, jako je hydroxychlorochin sulfát, chlorochin fosfát a amodiachin.
• Pacienti s neléčenou kompresí míchy nejsou způsobilí (pacienti s předchozí léčbou a stabilitou budou způsobilí)
• Současné použití jiné zkoumané látky
• Subjekt podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk
• Subjekt má aktivní peptický vřed nebo jinou hemoragickou ezofagitidu/gastritidu
• Subjekt má v anamnéze významné kardiovaskulární onemocnění (např. IM, trombotická nebo tromboembolická příhoda v posledních 6 měsících), ledvinové, neurologické, psychiatrické, endokrinologické, metabolické, imunologické nebo jaterní onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo nepříznivě ovlivnit jeho /její účast v této studii. Subjekt dostal biologické činidlo pro antineoplastický záměr během 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
• Subjekt v současné době dostává nebo vyžaduje antikoagulační léčbu (např. warfarin v jakékoli dávce) nebo jakékoli léky (např. aspirin, klopidogrel atd.) nebo bylinné doplňky, které ovlivňují funkci krevních destiček, s výjimkou nízkomolekulárního heparinu nebo heparinu, které se používají k udržovat průchodnost katétru.
• Subjekt dostal aspirin nebo warfarin během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Subjekt zkonzumoval grapefruit nebo grapefruitové produkty během 3 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Přijaté silné inhibitory CYP3A (např. ketokonazol) nebo induktory (substráty CYP2D6) během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Subjekt dostal rifampin během 4 dnů před první dávkou ABT-263