Navitoclax og Abirateronacetat med eller uten hydroksyklorokin ved behandling av pasienter med progressiv metastatisk kastratrefraktær prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha hatt tegn på sykdomsprogresjon mens de mottok primær androgenundertrykkelsesterapi ved orkiektomi eller annen primær hormonbehandling og abirateron (spesifikt kan pasienter ha mottatt flere tidligere andre målrettede androgenaksemidler inkludert enzalutamid og tidligere kjemoterapi, men må ha hatt progresjon ( som definert i 5.1.2) mens du mottar abirateron enten nå eller tidligere). Pasienter på abirateron kan fortsette med starten av studiemedikamentet(e).

• Pasienter må ha tegn på sykdomsprogresjon under pågående eller tidligere behandling med abirateron med enten:

  1. Biokjemisk progresjon som definert som stigende PSA fra et nadir eller baseline (det som var lavest) bekreftet ved en andre bestemmelse minst 1 uke senere som må være høyere enn den første og må ha nådd ≥2ng/ml (hvis ingen andre tegn på progresjon) ; eller
  2. Nye metastaser på beinskanning (minst 2); eller
  3. Progresjon av målbar sykdom på CT-skanning etter RECIST-kriterier
• Alder >18 år og forventet levealder på minst 6 måneder.
• Behandling med minst 2 måneder med abirateron før progresjon
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2. (Se vedlegg A)
• Pasienter må være ≥ 4 uker siden de fullførte sin tidligere behandling (inkludert kirurgi, strålebehandling eller undersøkelsesbehandling (inkludert målrettede småmolekylære midler)). Alle tidligere klinisk signifikante behandlingsrelaterte toksisiteter har gått over til ≤ grad 1. Pasienter må være ≥ 4 uker siden tidligere behandling med et anti-androgen
• Tilstrekkelig nyrefunksjon (serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 ml/min.)
• Totalt bilirubin må være innenfor 1,5 X de normale institusjonelle grensene. Hvis total bilirubin er utenfor de normale institusjonelle grensene, vurdere direkte bilirubin. Direkte bilirubin må være innenfor normale parametere. Transaminaser (SGOT og/eller SGPT) må være mindre enn 1,5X ULN samtidig med alkalisk fosfatase mindre enn 5X ULN.
• En ANC >1500/μl, hemoglobin > 8,5 g/dl og blodplatetall >100 000/mm3 kreves.
• Serumtestosteron (totalt) mindre enn 25 ng/ml ved registreringstidspunktet.
• Bisfosfonater/RANK-ligandhemmer tillatt hvis den ble startet før studiebehandling
• Pasienten må samtykke til bruk av effektiv prevensjon under behandling og i 3 måneder etterpå
• Forsøkspersonen må frivillig signere og datere et informert samtykke, godkjent av en uavhengig etisk komité (IEC)/Institutional Review Board (IRB), før igangsetting av screening eller studiespesifikke prosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Kjent infeksjon med HIV eller forsøksperson har testet positivt for HIV (på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale hemmere og ABT-263, samt forventet ABT-263-mekanismebasert lymfopeni som potensielt kan øke risikoen for opportunistiske infeksjoner og potensielle legemiddelinteraksjoner med visse anti-infeksiøse midler). Pasienter uten tidligere HIV-testing vil ikke være pålagt å bli testet.
• Andre primær malignitet bortsett fra de fleste situ karsinomer (f. tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøst karsinom i huden) eller annen malignitet behandlet minst 5 år tidligere uten tegn på tilbakefall.
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.

• Forsøkspersonen viser bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til:

  • aktiv systemisk soppinfeksjon;
  • diagnostisering av feber og nøytropeni innen 1 uke før studielegemiddeladministrasjon
• Pasienter må seponere alle urtetilskudd minst en uke før behandlingsstart (slik informasjon vil bli samlet inn på hver pasient
• Krav til rutinemessig bruk av hematopoietiske vekstfaktorer (inkludert granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller interleukin-11) eller blodplatetransfusjoner for å opprettholde absolutt nøytrofiltall eller blodplatetall over de nødvendige terskelene for studiestart.
• Pasienten har en underliggende, disponerende blødningstilstand eller viser tegn på blødning. Personen har en nylig historie med ikke-kjemoterapi-indusert trombocytopenisk assosiert blødning innen 1 år før den første dosen av studiemedikamentet.
• Anamnese eller symptomer på kardiovaskulær sykdom (NYHA klasse 2, 3 eller 4; se vedlegg B, New York Heart Association Criteria) i løpet av de siste 6 månedene, spesielt koronararteriesykdom, arytmier eller ledningsfeil med risiko for kardiovaskulær ustabilitet, ukontrollert hypertensjon , klinisk signifikant perikardiell effusjon eller kongestiv hjertesvikt.
• Overfølsomhet overfor 4-aminokinolinforbindelser, inkludert hydroksyklorokinsulfat, klorokinfosfat og amodiakin.
• Tidligere behandlingshistorie med ABT-263
• Kjent G-6PDH-mangel
• Retinal- eller synsfeltendringer fra tidligere bruk av 4-aminokinolinforbindelser som hydroksyklorokinsulfat, klorokinfosfat og amodiakin.
• Pasienter med ubehandlet ledningskompresjon er ikke kvalifisert (pasienter med tidligere behandling og stabilitet vil være kvalifisert)
• Samtidig bruk av andre undersøkelsesmidler
• Personen har gjennomgått en allogen stamcelletransplantasjon
• Personen har aktiv magesårsykdom eller annen hemoragisk øsofagitt/gastritt
• Personen har en betydelig historie med kardiovaskulær sykdom (f.eks. MI, trombotisk eller tromboembolisk hendelse i løpet av de siste 6 månedene), nyre-, nevrologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolsk, immunologisk eller hepatisk sykdom som etter etterforskerens oppfatning vil påvirke hans eller hennes /henne som deltar i denne studien. Forsøkspersonen har mottatt et biologisk middel for antineoplastisk hensikt innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Personen mottar for øyeblikket eller trenger antikoagulasjonsbehandling (f.eks. warfarin uansett dose) eller andre legemidler (f.eks. aspirin, klopidogrel, etc.) eller urtetilskudd som påvirker blodplatefunksjonen, med unntak av lavmolekylært heparin eller heparin som brukes til å opprettholde åpenheten til et kateter.
• Forsøkspersonen har fått aspirin eller warfarin innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Forsøkspersonen har konsumert grapefrukt eller grapefruktprodukter innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Mottok potente CYP3A-hemmere (f.eks. ketokonazol) eller induktorer (substrater av CYP2D6) innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienten har fått rifampin innen 4 dager før første dose av ABT-263