Navitoclax und Abirateronacetat mit oder ohne Hydroxychloroquin bei der Behandlung von Patienten mit progressivem, metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen Anzeichen einer Krankheitsprogression während einer primären Androgensuppressionstherapie durch Orchiektomie oder einer anderen primären Hormontherapie und Abirateron gehabt haben (insbesondere können Patienten mehrere vorherige zusätzliche Anti-Androgen-Mittel, die auf die Androgenachse abzielen, einschließlich Enzalutamid, und eine vorherige Chemotherapie erhalten haben, müssen aber eine Progression gehabt haben ( wie in 5.1.2 definiert), während Sie gegenwärtig oder in der Vergangenheit Abirateron erhalten). Patienten, die derzeit mit Abirateron behandelt werden, können mit dem Beginn der Studienmedikation(en) fortfahren.

• Patienten müssen einen Nachweis für eine Krankheitsprogression während der aktuellen oder früheren Therapie mit Abirateron haben, entweder mit:

  1. Biochemische Progression, definiert als steigender PSA-Wert von einem Nadir oder einer Grundlinie (je nachdem, welcher Wert niedriger war), bestätigt durch eine zweite Bestimmung mindestens 1 Woche später, die höher sein muss als die erste und ≥ 2 ng/ml erreicht haben muss (wenn kein anderer Hinweis auf Progression vorliegt) ; oder
  2. Neue Metastasen im Knochenscan (mindestens 2); oder
  3. Fortschreiten der messbaren Erkrankung im CT-Scan nach RECIST-Kriterien
• Alter >18 Jahre und eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
• Behandlung mit mindestens 2 Monaten Abirateron vor Progression
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2. (Siehe Anhang A)
• Die Patienten müssen ≥ 4 Wochen seit Abschluss ihrer vorherigen Therapie (einschließlich Operation, Strahlentherapie oder Prüftherapie (einschließlich zielgerichteter niedermolekularer Wirkstoffe)) zurückliegen. Alle früheren klinisch signifikanten behandlungsbedingten Toxizitäten sind auf ≤ Grad 1 abgeklungen. Die Patienten müssen ≥ 4 Wochen seit der vorherigen Therapie mit einem Antiandrogen zurückliegen
• Angemessene Nierenfunktion (Serum-Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min)
• Das Gesamtbilirubin muss innerhalb des 1,5-fachen der normalen institutionellen Grenzwerte liegen. Wenn das Gesamtbilirubin außerhalb der normalen institutionellen Grenzen liegt, messen Sie das direkte Bilirubin. Das direkte Bilirubin muss innerhalb der normalen Parameter liegen. Transaminasen (SGOT und/oder SGPT) müssen weniger als das 1,5-fache der ULN betragen, gleichzeitig mit der alkalischen Phosphatase, die weniger als das 5-fache der ULN beträgt.
• Eine ANC > 1500/μl, Hämoglobin > 8,5 g/dl und eine Thrombozytenzahl > 100.000/mm3 sind erforderlich.
• Serum-Testosteron (gesamt) weniger als 25 ng/ml zum Zeitpunkt der Registrierung.
• Bisphosphonate/RANK-Liganden-Inhibitor erlaubt, wenn vor Beginn der Studienbehandlung begonnen
• Die Patientin muss der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 3 Monate danach zustimmen
• Der Proband muss freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, die von einem unabhängigen Ethikausschuss (IEC)/Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden

Ausschlusskriterien:

• Bekannte HIV-Infektion oder Testperson wurde positiv auf HIV getestet (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Inhibitoren und ABT-263 sowie erwarteter ABT-263-Mechanismus-basierter Lymphopenie, die möglicherweise das Risiko opportunistischer Infektionen und Potenziale erhöhen kann Arzneimittelwechselwirkungen mit bestimmten Antiinfektiva). Patienten ohne vorherige HIV-Testung müssen sich nicht testen lassen.
• Zweiter primärer Malignom außer den meisten situ-Karzinomen (z. adäquat behandeltes nicht-melanomatöses Karzinom der Haut) oder andere bösartige Erkrankungen, die mindestens 5 Jahre zuvor ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt wurden.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.

• Das Subjekt weist Anzeichen für andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • aktive systemische Pilzinfektion;
  • Diagnose von Fieber und Neutropenie innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments
• Die Patienten müssen alle pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel mindestens eine Woche vor Beginn der Therapie absetzen (diese Informationen werden von jedem Patienten erhoben
• Erfordernis der routinemäßigen Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder Interleukin-11) oder Thrombozytentransfusionen, um die absolute Neutrophilenzahl oder Thrombozytenzahl über den erforderlichen Schwellenwerten für den Studieneintritt zu halten.
• Der Patient hat eine zugrunde liegende, prädisponierende Bedingung für Blutungen oder zeigt derzeit Anzeichen einer Blutung. Das Subjekt hat eine jüngere Vorgeschichte von nicht durch Chemotherapie induzierten thrombozytopenischen Blutungen innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorgeschichte oder Symptome einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (NYHA-Klasse 2, 3 oder 4; siehe Anhang B, Kriterien der New York Heart Association) innerhalb der letzten 6 Monate, insbesondere koronare Herzkrankheit, Arrhythmien oder Leitungsstörungen mit dem Risiko einer kardiovaskulären Instabilität, unkontrollierter Bluthochdruck , klinisch signifikanter Perikarderguss oder dekompensierte Herzinsuffizienz.
• Überempfindlichkeit gegen 4-Aminochinolinverbindungen, einschließlich Hydroxychloroquinsulfat, Chloroquinphosphat und Amodiaquin.
• Vorgeschichte der Behandlung mit ABT-263
• Bekannter G-6PDH-Mangel
• Veränderungen der Netzhaut oder des Gesichtsfelds durch die vorherige Verwendung von 4-Aminochinolin-Verbindungen wie Hydroxychloroquinsulfat, Chloroquinphosphat und Amodiaquin.
• Patienten mit unbehandelter Nabelschnurkompression sind nicht förderfähig (Patienten mit vorheriger Behandlung und Stabilität sind förderfähig)
• Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfsubstanzen
• Das Subjekt hat sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen
• Das Subjekt hat eine aktive Magengeschwürerkrankung oder eine andere hämorrhagische Ösophagitis/Gastritis
• Das Subjekt hat eine signifikante Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt, thrombotische oder thromboembolische Ereignisse in den letzten 6 Monaten), Nieren-, neurologischen, psychiatrischen, endokrinologischen, metabolischen, immunologischen oder hepatischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers seine nachteilig beeinflussen würden /ihre Teilnahme an dieser Studie. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein biologisches Mittel zur antineoplastischen Absicht erhalten.
• Das Subjekt erhält derzeit oder benötigt eine Antikoagulationstherapie (z. B. Warfarin in beliebiger Dosis) oder Medikamente (z. B. Aspirin, Clopidogrel usw.) oder pflanzliche Präparate, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen, mit Ausnahme von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder Heparin, das gewöhnt ist Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit eines Katheters.
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Aspirin oder Warfarin erhalten.
• Der Proband hat innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Grapefruit oder Grapefruitprodukte konsumiert.
• Erhaltene starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) oder Induktoren (Substrate von CYP2D6) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Der Proband hat Rifampin innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Dosis von ABT-263 erhalten