Navitoclax et acétate d'abiratérone avec ou sans hydroxychloroquine dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate réfractaire à la castration métastatique progressive

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir présenté des signes de progression de la maladie tout en recevant un traitement primaire de suppression des androgènes par orchidectomie ou autre traitement hormonal primaire et abiratérone (plus précisément, les patients peuvent avoir reçu plusieurs agents ciblant l'axe des androgènes supplémentaires, y compris l'enzalutamide, et une chimiothérapie antérieure, mais doivent avoir eu une progression ( tel que défini en 5.1.2) tout en recevant de l'abiratérone actuellement ou par le passé). Les patients actuellement sous abiratérone peuvent continuer avec le début du ou des médicaments à l'étude.

• Les patients doivent présenter des signes de progression de la maladie au cours d'un traitement actuel ou antérieur par l'abiratérone avec soit :

  1. Progression biochimique définie comme une augmentation du PSA à partir d'un nadir ou d'une ligne de base (selon la valeur la plus basse) confirmée par une deuxième détermination au moins 1 semaine plus tard qui doit être supérieure à la première et doit avoir atteint ≥ 2ng/ml (si aucune autre preuve de progression) ; ou
  2. Nouvelles métastases à la scintigraphie osseuse (au moins 2 ); ou
  3. Progression de la maladie mesurable au scanner selon les critères RECIST
• Âge > 18 ans et espérance de vie estimée à au moins 6 mois.
• Traitement avec au moins 2 mois d'abiratérone avant la progression
• Statut de performance ECOG ≤ 2. (Voir Annexe A)
• Les patients doivent être ≥ 4 semaines depuis la fin de leur traitement antérieur (y compris la chirurgie, la radiothérapie ou le traitement expérimental (y compris les agents à petites molécules ciblées)). Toutes les toxicités liées au traitement cliniquement significatives antérieures se sont résolues à ≤ Grade 1. Les patients doivent être ≥ 4 semaines depuis un traitement antérieur avec un anti-androgène
• Fonction rénale adéquate (créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min)
• La bilirubine totale doit être inférieure à 1,5 X les limites institutionnelles normales. Si la bilirubine totale est en dehors des limites institutionnelles normales, évaluer la bilirubine directe. La bilirubine directe doit être dans les paramètres normaux. Les transaminases (SGOT et/ou SGPT) doivent être inférieures à 1,5 X LSN concomitantes avec une phosphatase alcaline inférieure à 5 X la LSN.
• Un ANC> 1500/μl, une hémoglobine> 8,5 g / dl et une numération plaquettaire> 100 000 / mm3 sont nécessaires.
• Testostérone sérique (totale) inférieure à 25 ng/ml au moment de l'inscription.
• Bisphosphonates / inhibiteur du RANK-ligand autorisés s'ils sont commencés avant le traitement de l'étude
• Le patient doit consentir à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois par la suite
• Le sujet doit signer et dater volontairement un consentement éclairé, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI) / comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de toute procédure de dépistage ou d'étude spécifique

Critère d'exclusion:

• Infection connue par le VIH ou le sujet a été testé positif au VIH (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre les inhibiteurs antirétroviraux et l'ABT-263, ainsi que d'une lymphopénie anticipée basée sur le mécanisme ABT-263 qui peut potentiellement augmenter le risque d'infections opportunistes et interactions médicamenteuses avec certains agents anti-infectieux). Les patients n'ayant pas subi de test de dépistage du VIH ne seront pas tenus de se faire tester.
• Deuxième tumeur maligne primaire sauf la plupart des carcinomes in situ (par ex. carcinome non mélanomateux de la peau correctement traité) ou autre tumeur maligne traitée au moins 5 ans auparavant sans signe de récidive.
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.

• Le sujet présente des preuves d'autres conditions non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter :

  • infection fongique systémique active;
  • diagnostic de fièvre et de neutropénie dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude
• Les patients doivent arrêter tous les suppléments à base de plantes au moins une semaine avant le début du traitement (ces informations seront recueillies sur chaque patient
• Exigence d'utilisation systématique de facteurs de croissance hématopoïétiques (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou l'interleukine-11) ou de transfusions de plaquettes pour maintenir le nombre absolu de neutrophiles ou le nombre de plaquettes au-dessus des seuils requis pour l'entrée à l'étude.
• Le patient a une condition sous-jacente prédisposante de saignement ou présente actuellement des signes de saignement. Le sujet a des antécédents récents d'hémorragie associée à la thrombocytopénie non induite par la chimiothérapie dans l'année précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Antécédents ou symptômes de maladie cardiovasculaire (classe NYHA 2, 3 ou 4 ; voir l'annexe B, critères de la New York Heart Association) au cours des 6 derniers mois, en particulier maladie coronarienne, arythmies ou défauts de conduction avec risque d'instabilité cardiovasculaire, hypertension non contrôlée , un épanchement péricardique cliniquement significatif ou une insuffisance cardiaque congestive.
• Hypersensibilité aux composés de 4-aminoquinoline, y compris le sulfate d'hydroxychloroquine, le phosphate de chloroquine et l'amodiaquine.
• Antécédents de traitement par ABT-263
• Déficit connu en G-6PDH
• Modifications de la rétine ou du champ visuel par rapport à l'utilisation antérieure d'un composé de 4-aminoquinoléine tel que le sulfate d'hydroxychloroquine, le phosphate de chloroquine et l'amodiaquine.
• Les patients présentant une compression du cordon non traitée ne sont pas éligibles (les patients avec un traitement antérieur et une stabilité seront éligibles)
• Utilisation simultanée d'un autre agent expérimental
• Le sujet a subi une greffe allogénique de cellules souches
• Le sujet a un ulcère peptique actif ou une autre œsophagite/gastrite hémorragique
• - Le sujet a des antécédents importants de maladie cardiovasculaire (par exemple, IM, événement thrombotique ou thromboembolique au cours des 6 derniers mois), maladie rénale, neurologique, psychiatrique, endocrinologique, métabolique, immunologique ou hépatique qui, de l'avis de l'investigateur, affecterait négativement son /elle participant à cette étude. - Le sujet a reçu un agent biologique à visée anti-néoplasique dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet reçoit actuellement ou nécessite un traitement anticoagulant (par exemple, la warfarine à n'importe quelle dose) ou tout médicament (par exemple, l'aspirine, le clopidogrel, etc.) ou des suppléments à base de plantes qui affectent la fonction plaquettaire, à l'exception de l'héparine de bas poids moléculaire ou de l'héparine qui sont utilisés pour maintenir la perméabilité d'un cathéter.
• Le sujet a reçu de l'aspirine ou de la warfarine dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet a consommé du pamplemousse ou des produits à base de pamplemousse dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A reçu de puissants inhibiteurs du CYP3A (par exemple, le kétoconazole) ou des inducteurs (substrats du CYP2D6) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet a reçu de la rifampicine dans les 4 jours précédant la première dose d'ABT-263