Navitoclax och Abirateronacetat med eller utan hydroxiklorokin vid behandling av patienter med progressiv metastaserad kastratrefraktär prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha haft tecken på sjukdomsprogression medan de fick primär androgenundertryckande behandling genom orkiektomi eller annan primär hormonbehandling och abirateron (specifikt kan patienter ha fått flera tidigare ytterligare androgenaxelmålinriktade medel inklusive enzalutamid och tidigare kemoterapi, men måste ha haft progression ( enligt definitionen i 5.1.2) medan du fått abirateron antingen för närvarande eller tidigare). Patienter som för närvarande tar abirateron kan fortsätta med starten av studieläkemedlet.

• Patienter måste ha tecken på sjukdomsprogression under pågående eller tidigare behandling med abirateron med antingen:

  1. Biokemisk progression definierad som stigande PSA från en nadir eller baslinje (vilken som var lägst) bekräftad vid en andra bestämning minst 1 vecka senare som måste vara högre än den första och måste ha nått ≥2ng/ml (om inga andra tecken på progression) ; eller
  2. Nya metastaser på benskanning (minst 2); eller
  3. Progression av mätbar sjukdom på CT-skanning enligt RECIST-kriterier
• Ålder >18 år och en beräknad livslängd på minst 6 månader.
• Behandling med minst 2 månaders abirateron före progression
• ECOG-prestandastatus ≤ 2. (Se bilaga A)
• Patienterna måste vara ≥ 4 veckor sedan de avslutade sin tidigare behandling (inklusive kirurgi, strålbehandling eller undersökningsterapi (inklusive riktade småmolekylära medel)). Alla tidigare kliniskt signifikanta behandlingsrelaterade toxiciteter har försvunnit till ≤ grad 1. Patienterna måste vara ≥ 4 veckor sedan tidigare behandling med en anti-androgen
• Tillräcklig njurfunktion (serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 ml/min)
• Totalt bilirubin måste ligga inom 1,5 X de normala institutionella gränserna. Om totalt bilirubin ligger utanför de normala institutionella gränserna, bedöm direkt bilirubin. Det direkta bilirubinet måste ligga inom normala parametrar. Transaminaser (SGOT och/eller SGPT) måste vara mindre än 1,5X ULN samtidigt med alkaliskt fosfatas mindre än 5X ULN.
• En ANC >1500/μl, hemoglobin > 8,5 g/dl och trombocytantal >100 000/mm3 krävs.
• Serumtestosteron (totalt) mindre än 25 ng/ml vid tidpunkten för inskrivningen.
• Bisfosfonater/RANK-ligandhämmare tillåts om den påbörjas före studiebehandlingen
• Patienten måste samtycka till att använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i 3 månader därefter
• Försökspersonen måste frivilligt underteckna och datera ett informerat samtycke, godkänt av en oberoende etisk kommitté (IEC)/Institutionell granskningsnämnd (IRB), innan någon screening eller studiespecifika procedurer inleds

Exklusions kriterier:

• Känd infektion med HIV eller försöksperson har testat positivt för HIV (på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner mellan antiretrovirala hämmare och ABT-263, såväl som förväntad ABT-263-mekanismbaserad lymfopeni som potentiellt kan öka risken för opportunistiska infektioner och potentiella läkemedelsinteraktioner med vissa antiinfektiösa medel). Patienter utan tidigare HIV-test kommer inte att behöva testas.
• Andra primära malignitet förutom de flesta situ-karcinom (t.ex. adekvat behandlat icke-melanomatöst hudkarcinom) eller annan malignitet som behandlats minst 5 år tidigare utan tecken på återfall.
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.

• Försökspersonen uppvisar bevis på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive, men inte begränsat till:

  • aktiv systemisk svampinfektion;
  • diagnos av feber och neutropeni inom 1 vecka före administrering av studieläkemedlet
• Patienter måste avbryta alla växtbaserade kosttillskott minst en vecka innan behandlingen påbörjas (sådan information kommer att samlas in om varje patient
• Krav på rutinmässig användning av hematopoetiska tillväxtfaktorer (inklusive granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller interleukin-11) eller blodplättstransfusioner för att upprätthålla det absoluta antalet neutrofiler eller trombocytantal över de erforderliga tröskelvärdena för studiestart.
• Patienten har ett underliggande, predisponerande tillstånd av blödning eller uppvisar för närvarande tecken på blödning. Försökspersonen har en ny historia av icke-kemoterapiinducerad trombocytopenisk associerad blödning inom 1 år före den första dosen av studieläkemedlet.
• Historik eller symtom på hjärt-kärlsjukdom (NYHA klass 2, 3 eller 4; se bilaga B, New York Heart Association Criteria) under de senaste 6 månaderna, särskilt kranskärlssjukdom, arytmier eller ledningsdefekter med risk för kardiovaskulär instabilitet, okontrollerad hypertoni , kliniskt signifikant perikardiell effusion eller kongestiv hjärtsvikt.
• Överkänslighet mot 4-aminokinolinföreningar, inklusive hydroxiklorokinsulfat, klorokinfosfat och amodiakin.
• Tidigare behandlingshistoria med ABT-263
• Känd G-6PDH-brist
• Näthinne- eller synfältsförändringar från tidigare användning av 4-aminokinolinföreningar såsom hydroxiklorokinsulfat, klorokinfosfat och amodiakin.
• Patienter som uppvisar obehandlad sladdkompression är inte berättigade (patienter med tidigare behandling och stabilitet kommer att vara berättigade)
• Samtidig användning av andra undersökningsmedel
• Försökspersonen har genomgått en allogen stamcellstransplantation
• Personen har aktiv magsår eller annan hemorragisk esofagit/gastrit
• Försökspersonen har en betydande historia av kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hjärtinfarkt, trombotisk eller tromboembolisk händelse under de senaste 6 månaderna), njursjukdom, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk, immunologisk eller leversjukdom som enligt utredaren skulle påverka hans eller hennes sjukdom negativt. /henne som deltar i denna studie. Försökspersonen har fått ett biologiskt medel för antineoplastiskt syfte inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Personen får för närvarande eller behöver antikoaguleringsbehandling (t.ex. warfarin i vilken dos som helst) eller något läkemedel (t.ex. acetylsalicylsyra, klopidogrel, etc.) eller växtbaserade kosttillskott som påverkar trombocytfunktionen, med undantag för lågmolekylärt heparin eller heparin som används för att bibehålla öppenheten hos en kateter.
• Försökspersonen har fått aspirin eller warfarin inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Försökspersonen har konsumerat grapefrukt eller grapefruktprodukter inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Fick potenta CYP3A-hämmare (t.ex. ketokonazol) eller inducerare (substrat för CYP2D6) inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienten har fått rifampin inom 4 dagar före första dosen av ABT-263