Navitoclax e Abiraterone acetato con o senza idrossiclorochina nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico refrattario alla castrazione metastatica progressiva

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono aver avuto evidenza di progressione della malattia durante la terapia primaria di soppressione degli androgeni mediante orchiectomia o altra terapia ormonale primaria e abiraterone (in particolare, i pazienti possono aver ricevuto in precedenza più agenti mirati all'asse degli androgeni aggiuntivi tra cui enzalutamide e chemioterapia precedente, ma devono aver avuto progressione ( come definito in 5.1.2) durante il trattamento con abiraterone attualmente o in passato). I pazienti attualmente in trattamento con abiraterone possono continuare con l'inizio del/i farmaco/i in studio.

• I pazienti devono avere evidenza di progressione della malattia durante la terapia in corso o precedente con abiraterone con:

  1. Progressione biochimica definita come aumento del PSA da un nadir o da un basale (qualunque fosse il più basso) confermato su una seconda determinazione almeno 1 settimana dopo che deve essere superiore alla prima e deve aver raggiunto ≥2 ng/ml (se non ci sono altre prove di progressione) ; O
  2. Nuove Metastasi alla scintigrafia ossea (almeno 2); O
  3. Progressione della malattia misurabile alla TAC secondo i criteri RECIST
• Età >18 anni e un'aspettativa di vita stimata di almeno 6 mesi.
• Trattamento con almeno 2 mesi di abiraterone prima della progressione
• Performance status ECOG ≤ 2. (Vedi Appendice A)
• I pazienti devono avere ≥ 4 settimane dal completamento della terapia precedente (inclusa chirurgia, radioterapia o terapia sperimentale (inclusi agenti a piccole molecole mirate)). Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento clinicamente significative si sono risolte a ≤ Grado 1. I pazienti devono avere ≥ 4 settimane dalla precedente terapia con un anti-androgeno
• Funzionalità renale adeguata (creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL o clearance della creatinina ≥50 ml/min)
• La bilirubina totale deve essere entro 1,5 volte i normali limiti istituzionali. Se la bilirubina totale è al di fuori dei normali limiti istituzionali, valutare la bilirubina diretta. La bilirubina diretta deve rientrare nei parametri normali. Le transaminasi (SGOT e/o SGPT) devono essere inferiori a 1,5 volte l'ULN in concomitanza con la fosfatasi alcalina inferiore a 5 volte l'ULN.
• Sono richiesti un ANC >1500/μl, un'emoglobina > 8,5 g/dl e una conta piastrinica >100.000/mm3.
• Testosterone sierico (totale) inferiore a 25 ng/ml al momento dell'arruolamento.
• Bifosfonati/inibitore del ligando RANK consentiti se iniziati prima del trattamento in studio
• Il paziente deve acconsentire all'uso di una contraccezione efficace durante il trattamento e per i 3 mesi successivi
• Il soggetto deve volontariamente firmare e datare un consenso informato, approvato da un Comitato Etico Indipendente (IEC)/Institutional Review Board (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio

Criteri di esclusione:

• Infezione nota da HIV o soggetto risultato positivo all'HIV (a causa di potenziali interazioni farmacologiche tra inibitori antiretrovirali e ABT-263, così come linfopenia basata sul meccanismo ABT-263 che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di infezioni opportunistiche e potenziale interazioni farmaco-farmaco con alcuni agenti antinfettivi). I pazienti senza precedente test HIV non dovranno sottoporsi al test.
• Secondo tumore maligno primitivo eccetto il carcinoma della maggior parte situ (ad es. carcinoma non melanomatoso della pelle adeguatamente trattato) o altra neoplasia trattata almeno 5 anni prima senza evidenza di recidiva.
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.

• Il soggetto mostra evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

  • infezione fungina sistemica attiva;
  • diagnosi di febbre e neutropenia entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco in studio
• I pazienti devono interrompere tutti i supplementi a base di erbe almeno una settimana prima dell'inizio della terapia (tali informazioni saranno raccolte su ogni paziente
• Requisito per l'uso di routine di fattori di crescita ematopoietici (incluso fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o interleuchina-11) o trasfusioni di piastrine per mantenere la conta assoluta dei neutrofili o la conta delle piastrine al di sopra delle soglie richieste per l'ingresso nello studio.
• Il paziente ha una condizione sottostante di sanguinamento predisponente o attualmente mostra segni di sanguinamento. - Il soggetto ha una storia recente di sanguinamento associato a trombocitopenia non indotto da chemioterapia entro 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio.
• Anamnesi o sintomi di malattia cardiovascolare (classe NYHA 2, 3 o 4; vedere Appendice B, New York Heart Association Criteria) negli ultimi 6 mesi, in particolare malattia coronarica, aritmie o difetti di conduzione con rischio di instabilità cardiovascolare, ipertensione incontrollata , versamento pericardico clinicamente significativo o insufficienza cardiaca congestizia.
• Ipersensibilità ai composti 4-amminochinolina, inclusi idrossiclorochina solfato, clorochina fosfato e amodiachina.
• Precedente storia di trattamento con ABT-263
• Deficit noto di G-6PDH
• Alterazioni della retina o del campo visivo dovute all'uso precedente di composti 4-aminochinolina come idrossiclorochina solfato, clorochina fosfato e amodiachina.
• I pazienti che presentano compressione midollare non trattata non sono idonei (i pazienti con precedente trattamento e stabilità saranno idonei)
• Uso concomitante di altri agenti sperimentali
• Il soggetto ha subito un trapianto di cellule staminali allogeniche
• Il soggetto ha un'ulcera peptica attiva o altra esofagite/gastrite emorragica
• Il soggetto ha una storia significativa di malattie cardiovascolari (ad es. IM, eventi trombotici o tromboembolici negli ultimi 6 mesi), malattie renali, neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche, immunologiche o epatiche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influire negativamente sul suo /la sua partecipazione a questo studio. - Il soggetto ha ricevuto un agente biologico per intento antineoplastico entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Il soggetto sta attualmente ricevendo o richiede una terapia anticoagulante (ad es. warfarin a qualsiasi dose) o qualsiasi farmaco (ad es. aspirina, clopidogrel, ecc.) mantenere la pervietà di un catetere.
• - Il soggetto ha ricevuto aspirina o warfarin entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• - Il soggetto ha consumato pompelmo o prodotti a base di pompelmo nei 3 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Ha ricevuto potenti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo) o induttori (substrati del CYP2D6) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Il soggetto ha ricevuto rifampicina entro 4 giorni prima della prima dose di ABT-263