Навитоклакс и абиратерона ацетат с гидроксихлорохином или без него в лечении пациентов с прогрессирующим метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь признаки прогрессирования заболевания во время проведения первичной андрогенсупрессивной терапии путем орхиэктомии или другой первичной гормональной терапии и абиратерона (в частности, пациенты могут ранее получать несколько дополнительных препаратов, воздействующих на ось андрогенов, включая энзалутамид, и предшествующую химиотерапию, но у них должно быть прогрессирование) как определено в 5.1.2), при одновременном приеме абиратерона в настоящее время или в прошлом). Пациенты, которые в настоящее время принимают абиратерон, могут продолжить прием исследуемого препарата (препаратов).

• Пациенты должны иметь доказательства прогрессирования заболевания во время текущей или предшествующей терапии абиратероном либо:

  1. Биохимическое прогрессирование, определяемое как повышение уровня ПСА от надира или исходного уровня (в зависимости от того, что было самым низким), подтвержденное вторым определением не менее чем через 1 неделю, которое должно быть выше, чем первое, и должно достигать ≥2 нг/мл (если нет других признаков прогрессирования) ; или
  2. Новые метастазы при сканировании костей (не менее 2); или
  3. Прогрессирование измеримого заболевания на КТ по ​​критериям RECIST
• Возраст > 18 лет и ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев.
• Лечение абиратероном не менее 2 месяцев до прогрессирования
• Статус производительности ECOG ≤ 2. (См. Приложение A)
• Пациентам должно быть ≥ 4 недель после завершения предшествующей терапии (включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию или экспериментальную терапию (включая таргетные низкомолекулярные агенты)). Все предшествующие клинически значимые проявления токсичности, связанные с лечением, разрешились до ≤ степени 1. Пациентам должно быть ≥ 4 недель с момента предшествующей терапии антиандрогенными препаратами.
• Адекватная функция почек (креатинин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл или клиренс креатинина ≥50 мл/мин)
• Общий билирубин должен быть в 1,5 раза выше нормы учреждения. Если общий билирубин выходит за нормальные пределы учреждения, оцените прямой билирубин. Прямой билирубин должен быть в пределах нормы. Трансаминазы (SGOT и/или SGPT) должны быть менее чем в 1,5 раза выше ВГН одновременно с щелочной фосфатазой менее чем в 5 раз выше ВГН.
• Требуются ANC >1500/мкл, гемоглобин >8,5 г/дл и количество тромбоцитов >100 000/мм3.
• Тестостерон в сыворотке (общий) менее 25 нг/мл на момент регистрации.
• Бисфосфонаты/ингибитор RANK-лиганда разрешены, если их начали принимать до исследуемого лечения.
• Пациент должен дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после него.
• Субъект должен добровольно подписать и датировать информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (IEC) / Институциональным наблюдательным советом (IRB), до начала любых процедур скрининга или исследования.

Критерий исключения:

• Известная инфекция ВИЧ или субъект дал положительный результат на ВИЧ (из-за потенциального лекарственного взаимодействия между антиретровирусными ингибиторами и ABT-263, а также ожидаемой лимфопении, основанной на механизме ABT-263, которая потенциально может увеличить риск оппортунистических инфекций и потенциальных лекарственные взаимодействия с некоторыми противоинфекционными агентами). Пациентам, не прошедшим предварительное тестирование на ВИЧ, проходить тестирование не требуется.
• Второе первичное злокачественное новообразование, за исключением большинства карцином на месте (например, адекватно пролеченная немеланоматозная карцинома кожи) или другое злокачественное новообразование, пролеченное не менее 5 лет назад без признаков рецидива.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.

• Субъект проявляет признаки другого клинически значимого неконтролируемого состояния, включая, но не ограничиваясь:

  • активная системная грибковая инфекция;
  • диагностика лихорадки и нейтропении в течение 1 недели до введения исследуемого препарата
• Пациенты должны прекратить прием всех растительных добавок как минимум за одну неделю до начала терапии (такая информация будет собираться по каждому пациенту).
• Требование рутинного использования гемопоэтических факторов роста (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или интерлейкин-11) или переливание тромбоцитов для поддержания абсолютного количества нейтрофилов или количества тромбоцитов выше требуемых порогов для включения в исследование.
• У пациента есть основное, предрасполагающее к кровотечению состояние или в настоящее время проявляются признаки кровотечения. У субъекта в недавнем анамнезе неиндуцированное химиотерапией тромбоцитопеническое кровотечение в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата.
• История или симптомы сердечно-сосудистых заболеваний (класс NYHA 2, 3 или 4; см. Приложение B, Критерии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в течение последних 6 месяцев, особенно ишемическая болезнь сердца, аритмии или дефекты проводимости с риском сердечно-сосудистой нестабильности, неконтролируемой гипертензии. , клинически значимый перикардиальный выпот или застойная сердечная недостаточность.
• Повышенная чувствительность к 4-аминохинолиновым соединениям, включая гидроксихлорохина сульфат, хлорохина фосфат и амодиахин.
• Предыдущая история лечения с помощью ABT-263
• Известный дефицит G-6PDH
• Изменения сетчатки или поля зрения в результате предшествующего применения соединений 4-аминохинолина, таких как сульфат гидроксихлорохина, фосфат хлорохина и амодиахин.
• Пациенты с нелеченной компрессией пуповины не подходят (пациенты с предшествующим лечением и стабильностью будут иметь право)
• Одновременное использование другого исследуемого агента
• Субъект перенес аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• У субъекта активная пептическая язва или другой геморрагический эзофагит/гастрит.
• Субъект имеет в анамнезе значительные сердечно-сосудистые заболевания (например, ИМ, тромботические или тромбоэмболические явления за последние 6 месяцев), почечные, неврологические, психиатрические, эндокринологические, метаболические, иммунологические или печеночные заболевания, которые, по мнению Исследователя, могут неблагоприятно повлиять на его / ее участие в этом исследовании. Субъект получил биологический агент для противоопухолевых целей в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект в настоящее время получает или нуждается в антикоагулянтной терапии (например, варфарин в любой дозе) или любых лекарствах (например, аспирин, клопидогрел и т. д.) или растительных добавках, влияющих на функцию тромбоцитов, за исключением низкомолекулярного гепарина или гепарина, которые используются для поддерживать проходимость катетера.
• Субъект получил аспирин или варфарин в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект употреблял грейпфрут или продукты из грейпфрута в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Получал мощные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол) или индукторы (субстраты CYP2D6) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект получил рифампин в течение 4 дней до первой дозы ABT-263.