Navitoclax og Abirateronacetat med eller uden hydroxychloroquin til behandling af patienter med progressiv metastatisk kastrat refraktær prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have haft tegn på sygdomsprogression, mens de modtog primær androgenundertrykkelsesterapi ved orkiektomi eller anden primær hormonbehandling og abirateron (specifikt kan patienter have modtaget flere tidligere yderligere androgenakse-målrettede midler, herunder enzalutamid, og tidligere kemoterapi, men skal have haft progression ( som defineret i 5.1.2), mens du modtager abirateron enten i øjeblikket eller tidligere). Patienter, der i øjeblikket er i behandling med abirateron, kan fortsætte med starten af ​​undersøgelseslægemidlet/-stofferne.

• Patienter skal have tegn på sygdomsprogression under nuværende eller tidligere behandling med abirateron med enten:

  1. Biokemisk progression som defineret som stigende PSA fra et nadir eller baseline (alt efter hvad der var lavest) bekræftet ved en anden bestemmelse mindst 1 uge senere, der skal være højere end den første og skal have nået ≥2ng/ml (hvis der ikke er andre tegn på progression) ; eller
  2. Nye metastaser på knoglescanning (mindst 2); eller
  3. Progression af målbar sygdom på CT-scanning efter RECIST-kriterier
• Alder >18 år og en forventet levetid på mindst 6 måneder.
• Behandling med mindst 2 måneders abirateron før progression
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 2. (Se appendiks A)
• Patienterne skal være ≥ 4 uger efter at have afsluttet deres tidligere behandling (inklusive kirurgi, strålebehandling eller forsøgsbehandling (inklusive målrettede små molekyler)). Alle tidligere klinisk signifikante behandlingsrelaterede toksiciteter er forsvundet til ≤ grad 1. Patienterne skal være ≥ 4 uger siden tidligere behandling med et antiandrogen
• Tilstrækkelig nyrefunktion (serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 ml/min.)
• Total bilirubin skal være inden for 1,5 X de normale institutionelle grænser. Hvis total bilirubin er uden for de normale institutionelle grænser, vurderes direkte bilirubin. Det direkte bilirubin skal være inden for normale parametre. Transaminaser (SGOT og/eller SGPT) skal være mindre end 1,5X ULN samtidig med alkalisk phosphatase mindre end 5X ULN.
• En ANC >1500/μl, hæmoglobin > 8,5 g/dl og blodpladetal >100.000/mm3 er påkrævet.
• Serumtestosteron (i alt) mindre end 25 ng/ml på tidspunktet for tilmelding.
• Bisphosphonater/RANK-ligandhæmmer tilladt, hvis den startes før undersøgelsesbehandlingen
• Patienten skal give samtykke til at bruge effektiv prævention under behandling og i 3 måneder derefter
• Forsøgspersonen skal frivilligt underskrive og datere et informeret samtykke, godkendt af en uafhængig etisk komité (IEC)/Institutional Review Board (IRB), forud for påbegyndelsen af ​​enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer

Ekskluderingskriterier:

• Kendt infektion med HIV eller forsøgsperson er testet positiv for HIV (på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner mellem anti-retrovirale hæmmere og ABT-263, samt forventet ABT-263 mekanisme baseret lymfopeni, der potentielt kan øge risikoen for opportunistiske infektioner og potentielle lægemiddelinteraktioner med visse anti-infektionsmidler). Patienter uden forudgående HIV-test skal ikke testes.
• Anden primær malignitet undtagen de fleste situ carcinomer (f.eks. tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøst hudkarcinom) eller anden malignitet behandlet mindst 5 år tidligere uden tegn på tilbagefald.
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.

• Forsøgspersonen udviser tegn på andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til:

  • aktiv systemisk svampeinfektion;
  • diagnosticering af feber og neutropeni inden for 1 uge før administration af studiemedicin
• Patienter skal seponere alle urtetilskud mindst en uge før påbegyndelse af behandlingen (sådanne oplysninger vil blive indsamlet om hver patient
• Krav til rutinemæssig brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer (inklusive granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller interleukin-11) eller blodpladetransfusioner for at opretholde det absolutte neutrofiltal eller blodpladetal over de krævede tærskler for studiestart.
• Patienten har en underliggende, disponerende tilstand af blødning eller udviser i øjeblikket tegn på blødning. Forsøgspersonen har en nylig historie med ikke-kemoterapi-induceret trombocytopenisk associeret blødning inden for 1 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese eller symptomer på kardiovaskulær sygdom (NYHA klasse 2, 3 eller 4; se bilag B, New York Heart Association Criteria) inden for de sidste 6 måneder, især koronararteriesygdom, arytmier eller ledningsdefekter med risiko for kardiovaskulær ustabilitet, ukontrolleret hypertension , klinisk signifikant perikardiel effusion eller kongestiv hjertesvigt.
• Overfølsomhed over for 4-aminoquinolinforbindelser, herunder hydroxychloroquinsulfat, chloroquinphosphat og amodiaquin.
• Tidligere behandlingshistorie med ABT-263
• Kendt G-6PDH-mangel
• Retinal- eller synsfeltændringer fra tidligere anvendelse af 4-aminoquinolinforbindelser, såsom hydroxychloroquinsulfat, chloroquinphosphat og amodiaquin.
• Patienter med ubehandlet ledningskompression er ikke kvalificerede (patienter med tidligere behandling og stabilitet vil være kvalificerede)
• Samtidig brug af andet forsøgsmiddel
• Forsøgspersonen har gennemgået en allogen stamcelletransplantation
• Forsøgspersonen har aktiv mavesår eller anden hæmoragisk esophagitis/gastritis
• Forsøgspersonen har en betydelig historie med kardiovaskulær sygdom (f.eks. MI, trombotisk eller tromboembolisk hændelse inden for de sidste 6 måneder), nyre-, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk, immunologisk eller hepatisk sygdom, som efter investigatorens mening ville påvirke hans eller hendes /hende, der deltager i denne undersøgelse. Forsøgspersonen har modtaget et biologisk middel til anti-neoplastisk hensigt inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Forsøgspersonen modtager i øjeblikket eller kræver antikoaguleringsbehandling (f.eks. warfarin i enhver dosis) eller medicin (f.eks. aspirin, clopidogrel osv.) eller naturlægemidler, der påvirker trombocytfunktionen, med undtagelse af lavmolekylært heparin eller heparin, der bruges til at bevare et kateters åbenhed.
• Forsøgspersonen har fået aspirin eller warfarin inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Forsøgspersonen har indtaget grapefrugt eller grapefrugtprodukter inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Modtog potente CYP3A-hæmmere (f.eks. ketoconazol) eller inducere (substrater af CYP2D6) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Forsøgspersonen har fået rifampin inden for 4 dage før første dosis af ABT-263