Navitoclax y acetato de abiraterona con o sin hidroxicloroquina en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata refractario a la castración metastásico progresivo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben haber tenido evidencia de progresión de la enfermedad mientras recibían terapia primaria de supresión de andrógenos mediante orquiectomía u otra terapia hormonal primaria y abiraterona (Específicamente, los pacientes pueden haber recibido múltiples agentes dirigidos al eje de andrógenos adicionales, incluyendo enzalutamida, y quimioterapia previa, pero deben haber tenido progresión ( como se define en 5.1.2) mientras recibe abiraterona actualmente o en el pasado). Los pacientes que actualmente toman abiraterona pueden continuar con el inicio de los medicamentos del estudio.

• Los pacientes deben tener evidencia de progresión de la enfermedad durante la terapia actual o anterior con abiraterona con:

  1. Progresión bioquímica definida como el aumento de PSA desde un nadir o línea de base (el que fuera más bajo) confirmado en una segunda determinación al menos 1 semana después que debe ser más alta que la primera y debe haber alcanzado ≥2 ng/ml (si no hay otra evidencia de progresión) ; o
  2. Metástasis nuevas en gammagrafía ósea (al menos 2); o
  3. Progresión de la enfermedad medible en la tomografía computarizada según los criterios RECIST
• Edad >18 años y una esperanza de vida estimada de al menos 6 meses.
• Tratamiento con al menos 2 meses de abiraterona antes de la progresión
• Estado funcional ECOG ≤ 2. (Ver Apéndice A)
• Los pacientes deben tener ≥ 4 semanas desde que completaron su terapia anterior (incluida la cirugía, la radioterapia o la terapia de investigación (incluidos los agentes de molécula pequeña dirigidos)). Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento clínicamente significativas se han resuelto a ≤ Grado 1. Los pacientes deben tener ≥ 4 semanas desde la terapia previa con un antiandrógeno
• Función renal adecuada (creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min)
• La bilirrubina total debe estar dentro de 1,5 veces los límites institucionales normales. Si la bilirrubina total está fuera de los límites institucionales normales, evalúe la bilirrubina directa. La bilirrubina directa debe estar dentro de los parámetros normales. Las transaminasas (SGOT y/o SGPT) deben ser inferiores a 1,5X LSN concomitante con fosfatasa alcalina inferior a 5X LSN.
• Se requiere un RAN > 1500/μl, hemoglobina > 8,5 g/dl y recuento de plaquetas > 100 000/mm3.
• Testosterona sérica (total) inferior a 25 ng/ml en el momento de la inscripción.
• Bisfosfonatos/inhibidor del ligando RANK permitido si se inició antes del tratamiento del estudio
• El paciente debe dar su consentimiento para usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores.
• El sujeto debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado, aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC)/Junta de Revisión Institucional (IRB), antes del inicio de cualquier procedimiento de selección o estudio específico

Criterio de exclusión:

• Infección conocida por el VIH o el sujeto ha dado positivo en la prueba del VIH (debido a posibles interacciones farmacológicas entre los inhibidores antirretrovirales y ABT-263, así como a la linfopenia anticipada basada en el mecanismo ABT-263 que puede aumentar potencialmente el riesgo de infecciones oportunistas y posibles interacciones farmacológicas con ciertos agentes antiinfecciosos). Los pacientes sin pruebas previas de VIH no estarán obligados a hacerse la prueba.
• Segunda neoplasia maligna primaria, excepto la mayoría de los carcinomas in situ (p. carcinoma no melanomatoso de la piel tratado adecuadamente) u otra neoplasia maligna tratada al menos 5 años antes sin evidencia de recurrencia.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.

• El sujeto muestra evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) que incluye(n), entre otras:

  • infección fúngica sistémica activa;
  • diagnóstico de fiebre y neutropenia en la semana anterior a la administración del fármaco del estudio
• Los pacientes deben suspender todos los suplementos a base de hierbas al menos una semana antes del inicio de la terapia (dicha información se recopilará en cada paciente
• Requisito para el uso rutinario de factores de crecimiento hematopoyéticos (incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o la interleucina-11) o transfusiones de plaquetas para mantener los recuentos absolutos de neutrófilos o de plaquetas por encima de los umbrales requeridos para ingresar al estudio.
• El paciente tiene una condición subyacente predisponente de sangrado o actualmente muestra signos de sangrado. El sujeto tiene antecedentes recientes de hemorragia asociada a trombocitopenia no inducida por quimioterapia en el año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes o síntomas de enfermedad cardiovascular (NYHA Clase 2, 3 o 4; consulte el Apéndice B, Criterios de la Asociación del Corazón de Nueva York) en los últimos 6 meses, en particular enfermedad de las arterias coronarias, arritmias o defectos de conducción con riesgo de inestabilidad cardiovascular, hipertensión no controlada , derrame pericárdico clínicamente significativo o insuficiencia cardíaca congestiva.
• Hipersensibilidad a los compuestos de 4-aminoquinolina, incluidos el sulfato de hidroxicloroquina, el fosfato de cloroquina y la amodiaquina.
• Historia previa de tratamiento con ABT-263
• Deficiencia conocida de G-6PDH
• Cambios en la retina o en el campo visual debido al uso previo de compuestos de 4-aminoquinolina, como sulfato de hidroxicloroquina, fosfato de cloroquina y amodiaquina.
• Los pacientes que presentan compresión del cordón sin tratar no son elegibles (los pacientes con tratamiento previo y estabilidad serán elegibles)
• Uso concurrente de otro agente en investigación
• El sujeto se ha sometido a un alotrasplante de células madre
• El sujeto tiene úlcera péptica activa u otra esofagitis/gastritis hemorrágica
• El sujeto tiene antecedentes significativos de enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio, evento trombótico o tromboembólico en los últimos 6 meses), enfermedad renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, inmunológica o hepática que, en opinión del investigador, afectaría negativamente a su /su participación en este estudio. El sujeto ha recibido un agente biológico con intención antineoplásica dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto actualmente recibe o requiere terapia anticoagulante (p. ej., warfarina en cualquier dosis) o cualquier fármaco (p. ej., aspirina, clopidogrel, etc.) o suplementos a base de hierbas que afectan la función plaquetaria, con la excepción de heparina de bajo peso molecular o heparina que se utilizan para mantener la permeabilidad de un catéter.
• El sujeto ha recibido aspirina o warfarina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto ha consumido pomelo o productos de pomelo en los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Recibió inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ketoconazol) o inductores (sustratos de CYP2D6) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto ha recibido rifampicina dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de ABT-263