Navitoclax e acetato de abiraterona com ou sem hidroxicloroquina no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático progressivo refratário à castração

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter evidências de progressão da doença enquanto recebiam terapia primária de supressão androgênica por orquiectomia ou outra terapia hormonal primária e abiraterona (especificamente, os pacientes podem ter recebido vários agentes de direcionamento do eixo androgênico adicionais anteriores, incluindo enzalutamida e quimioterapia anterior, mas devem ter tido progressão ( conforme definido em 5.1.2) enquanto estiver recebendo abiraterona atualmente ou no passado). Os pacientes atualmente em uso de abiraterona podem continuar com o início do(s) medicamento(s) do estudo.

• Os pacientes devem ter evidências de progressão da doença durante a terapia atual ou anterior com abiraterona com:

  1. Progressão bioquímica definida como aumento do PSA de um nadir ou linha de base (o que for mais baixo) confirmado em uma segunda determinação pelo menos 1 semana depois que deve ser maior que a primeira e deve ter atingido ≥2ng/ml (se não houver outra evidência de progressão) ; ou
  2. Novas metástases na cintilografia óssea (pelo menos 2); ou
  3. Progressão da doença mensurável na tomografia computadorizada pelos critérios RECIST
• Idade > 18 anos e expectativa de vida estimada de pelo menos 6 meses.
• Tratamento com pelo menos 2 meses de abiraterona antes da progressão
• Status de desempenho ECOG ≤ 2. (Consulte o Apêndice A)
• Os pacientes devem ter ≥ 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo cirurgia, radioterapia ou terapia experimental (incluindo agentes de moléculas pequenas direcionados)). Todas as toxicidades anteriores clinicamente significativas relacionadas ao tratamento foram resolvidas para ≤ Grau 1. Os pacientes devem ter ≥ 4 semanas desde a terapia anterior com um antiandrógeno
• Função renal adequada (creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina ≥50 ml/min)
• A bilirrubina total deve estar dentro de 1,5 vezes os limites institucionais normais. Se a bilirrubina total estiver fora dos limites institucionais normais, avalie a bilirrubina direta. A bilirrubina direta deve estar dentro dos parâmetros normais. As transaminases (SGOT e/ou SGPT) devem ser inferiores a 1,5X LSN concomitantemente com fosfatase alcalina inferior a 5X LSN.
• São necessárias uma CAN >1500/μl, hemoglobina > 8,5 g/dl e contagem de plaquetas >100.000/mm3.
• Testosterona sérica (total) inferior a 25 ng/ml no momento da inscrição.
• Bisfosfonatos/inibidor de RANK-ligando permitido se iniciado antes do tratamento do estudo
• A paciente deve consentir em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 3 meses depois disso
• O sujeito deve assinar e datar voluntariamente um consentimento informado, aprovado por um Comitê de Ética Independente (IEC)/Conselho de Revisão Institucional (IRB), antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo

Critério de exclusão:

• Infecção conhecida com HIV ou o indivíduo testou positivo para HIV (devido a potenciais interações medicamentosas entre inibidores anti-retrovirais e ABT-263, bem como linfopenia antecipada baseada no mecanismo ABT-263 que pode potencialmente aumentar o risco de infecções oportunistas e potencial interações medicamentosas com certos agentes anti-infecciosos). Pacientes sem teste de HIV anterior não precisarão ser testados.
• Segunda malignidade primária, exceto a maioria dos carcinomas situ (p. carcinoma não melanoma da pele adequadamente tratado) ou outra malignidade tratada há pelo menos 5 anos sem evidência de recorrência.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.

• O sujeito exibe evidências de outras condições não controladas clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a:

  • infecção fúngica sistêmica ativa;
  • diagnóstico de febre e neutropenia dentro de 1 semana antes da administração do medicamento em estudo
• Os pacientes devem descontinuar todos os suplementos fitoterápicos no mínimo uma semana antes do início da terapia (essas informações serão coletadas em cada paciente
• Requisito para uso rotineiro de fatores de crescimento hematopoiéticos (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou interleucina-11) ou transfusões de plaquetas para manter contagens absolutas de neutrófilos ou contagens de plaquetas acima dos limites exigidos para entrada no estudo.
• O paciente tem uma condição predisponente subjacente de sangramento ou atualmente exibe sinais de sangramento. O sujeito tem uma história recente de sangramento associado a trombocitopenia induzida por não quimioterapia dentro de 1 ano antes da primeira dose da droga em estudo.
• História ou sintomas de doença cardiovascular (Classe 2, 3 ou 4 da NYHA; consulte o Apêndice B, New York Heart Association Criteria) nos últimos 6 meses, particularmente doença arterial coronariana, arritmias ou defeitos de condução com risco de instabilidade cardiovascular, hipertensão não controlada , derrame pericárdico clinicamente significativo ou insuficiência cardíaca congestiva.
• Hipersensibilidade a compostos de 4-aminoquinolina, incluindo sulfato de hidroxicloroquina, fosfato de cloroquina e amodiaquina.
• História prévia de tratamento com ABT-263
• Deficiência conhecida de G-6PDH
• Alterações na retina ou no campo visual do uso anterior de compostos de 4-aminoquinolina, como sulfato de hidroxicloroquina, fosfato de cloroquina e amodiaquina.
• Pacientes que apresentam compressão medular não tratada não são elegíveis (pacientes com tratamento anterior e estabilidade serão elegíveis)
• Uso concomitante de outro agente experimental
• Sujeito foi submetido a um transplante alogênico de células-tronco
• O sujeito tem úlcera péptica ativa ou outra esofagite/gastrite hemorrágica
• O indivíduo tem um histórico significativo de doença cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio, evento trombótico ou tromboembólico nos últimos 6 meses), doença renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, imunológica ou hepática que, na opinião do investigador, afetaria adversamente seu /ela participando deste estudo. O sujeito recebeu um agente biológico para intenção antineoplásica dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• O sujeito está atualmente recebendo ou requer terapia anticoagulante (por exemplo, varfarina em qualquer dose) ou qualquer medicamento (por exemplo, aspirina, clopidogrel, etc.) manter a desobstrução de um cateter.
• O sujeito recebeu aspirina ou varfarina dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• O sujeito consumiu toranja ou produtos de toranja dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Recebeu potentes inibidores de CYP3A (por exemplo, cetoconazol) ou indutores (substratos de CYP2D6) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O sujeito recebeu rifampicina dentro de 4 dias antes da primeira dose de ABT-263