选择性雌激素受体 β 激动剂 (LY500307) 对与精神分裂症相关的阴性症状和认知障碍的疗效和安全性 (Beta)
本申请的主要目的是确定将选择性 ERβ 激动剂 LY500307 添加到抗精神病药物中后，是否可以改善精神分裂症患者的消极和/或认知症状。 要测试的具体假设是确定 LY500307 在该人群中是否安全且耐受性良好，以及它是否会引发足够的疗效信号以推进精神分裂症的进一步测试。 两阶段 1b 期/2a 期适应性（“降低劣质剂量”）实验设计正在进行中，将三项研究（临床剂量优化、皮质目标参与确认以及疗效和安全性评估）结合到一个临床试验中。
第 1 阶段在第 1 年进行，第 2 阶段将在第 2 年和第 3 年进行。 第 1 阶段的目标是确定和推进未显示安全信号且具有目标选择性的最高剂量，该剂量由缺乏 TT 抑制决定。 两种剂量均符合该标准，两种剂量中较大的一种（75 mg/天剂量）已进入第 2 阶段。此外，在两种剂量下都没有 ERα 受体激活的迹象（即没有 TT 减少模式或女性化 AE）剂量（25 毫克/天和 75 毫克/天）。 将 150 mg/天的第三组添加到第 2 阶段以进行评估。 第 2 阶段产生以下三个组：安慰剂、75 毫克/天和 150 毫克/天。 第二阶段的目标是进一步评估 LY500307 剂量的安全性和靶点选择性，确认皮质靶点参与并评估疗效。
主要目标 1：确定 LY500307 是否展示了额顶叶区域的 fMRI/N-back 评估的皮质目标参与。 目标参与的次要措施是 fMRI 情景记忆、伪连续动脉自旋标记、错配负性/诱发反应电位、听觉稳态反应、听觉 P300 和定量脑电图 (QEEG)。
主要目标 2：确定 LY500307 是否在一个或多个主要疗效终点方面优于安慰剂：阴性症状（阴性症状评估量表 - 16 项总分）、工作记忆（字母数字排序和空间的综合得分跨度测试）和语言记忆（霍普金斯语言学习测试）。
主要目标 3：使用以下标准确定 LY500307 是否降低总睾酮 (TT) 血浆浓度，这表明 ERβ 的选择性丧失和 ERα 的参与：50% 的 TT 血浆浓度从基线降低 50%在试验的第 1 阶段和第 2 阶段，每组受试者使用 LY500307 治疗两个连续的随机化后值。
主要目标 4：通过确定是否存在 SAE、“可能与研究药物相关”的 AE、QTc 延长、TT 抑制（较基线减少 50%）来评估 LY500307 的安全性，并评估其他安全信号。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46222
- Larue D Carter Memorial Hospital
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Indiana University Center for NeuroImaging
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- IU Biostatistics
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Prevention and Recovery Center for Early Psychosis
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 入学时年龄在 18 至 65 岁之间
- 男性
- DSM-IV-TR 的结构化临床访谈 (SCID) 证实了 DSM IV-TR 对精神分裂症的诊断
- 门诊或住院状态
- 轻度至中度总体疾病严重程度，定义为随机分组时 CGI-S 评分小于或等于 4（中度疾病）
- 中等水平的阴性症状，由大于或等于 11 的 PANSS 阴性症状子评分定义。
临床稳定性定义为：
- 在随机分组前 4 周内，研究者认为没有导致强化治疗的疾病恶化，并且
- 随机分组前至少 4 周内抗精神病药物没有变化
排除标准：
- 当前患有急性、严重或不稳定的医疗状况的受试者，包括但不限于：控制不当的糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、严重的高甘油三酯血症、近期脑血管意外、急性全身感染或免疫系统疾病、不稳定的心血管疾病、营养不良或肝病，肾胃肠病、呼吸系统、内分泌、神经系统、血液系统或感染性疾病
- 已知或疑似前列腺癌、乳腺癌或其他有临床意义的肿瘤病史（皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌除外）
- 已知或怀疑有深静脉血栓形成、中风、静脉血栓栓塞、肺栓塞、轻瘫或麻痹病史，这些病史可能是血栓形成的
- 目前正在接受睾酮替代疗法或影响下丘脑-垂体-性腺轴的药物的受试者。
- 具有临床显着锥体外系体征 (EPS) 的受试者，定义为辛普森-安格斯量表 (SAS) 评分 >20
- 具有临床意义的心电图 (ECG) 异常，包括但不限于校正后的 QT 间期 (Bazett's；QTcB) >450 毫秒。 重复 ECG 可根据主要研究者的判断进行。
- 具有人类免疫缺陷病毒阳性 (HIV+) 状态的已知病史的受试者
- 患有活动性癫痫症的受试者
- 植入起搏器、药物泵、迷走神经刺激器、深部脑刺激器、TENS 装置、脑室腹腔分流术或其他 MRI 扫描禁忌症的受试者
- 根据病史已知智商低于 70
- 目前 DSM IV-TR 对物质依赖的诊断（不包括咖啡因和尼古丁）
- (1) 丙型肝炎病毒抗体或 (2) 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性或无乙型肝炎核心总抗体阳性的受试者
- 筛选时肌酐清除率 (CrCl) < 60 ml/min（通过 Cockcroft-Gault 方程测量）定义的中度至重度肾功能不全的受试者。 首席研究员可酌情进行重复评估。
- 根据肝转氨酶或总胆红素 > 3 × 正常上限 (ULN) 定义的肝功能不全受试者。 首席研究员可酌情进行重复评估。
- 被认为有自杀行为高风险的受试者 - 通过临床访谈确定的主动自杀意念或筛选前 30 天内的任何自杀企图
- 参加过任何药物治疗干预临床试验的受试者在随机分组前 4 周内接受了与研究相关的药物治疗，或目前正在接受抗精神病药物研究长效制剂治疗（1 个给药间隔加 4 周内）的受试者药物
- 表现出明显攻击性行为或研究者认为构成重大危险风险的受试者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：LY500307 150毫克
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LY500307 150mg 每日剂量（6 粒 25mg 胶囊），持续 8 周
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安慰剂比较：安慰剂
安慰剂 6 粒无活性药物
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每天 6 粒安慰剂胶囊，持续 8 周
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实验性的：LY500307 75毫克
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LY500307 75mg 每日剂量（3 粒 25mg 胶囊和 3 粒安慰剂胶囊），持续 8 周
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实验性的：LY500307 25毫克
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LY500307 25mg 每日剂量（1 粒 25mg 胶囊和 5 粒安慰剂胶囊），持续 8 周
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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阴性症状变化 - 阴性症状评估量表 - 16 项 (NSA-16) 总分
大体时间：基线、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周
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负面症状评估量表 - 16 项 (NSA-16) 用于帮助临床医生评估通常与精神分裂症负面症状相关的行为（而非精神病理学）。
该量表对 16 个“锚点”上的主题进行评分，是半结构化的临床访谈，每个项目的评分从 1 到 6。
总分是16个具体项目的总分，取值范围为16~96分；分数越高表示疾病越严重。
此外，还有一个全球评级，代表对受试者阴性症状的总体评估。
评分不应该是任何特定行为的平均值，而是采访中观察到的一切的完形。
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基线、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周
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工作记忆综合分数变化
大体时间：基线、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周
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工作记忆（Wechsler Memory Scale-III 的综合评分：空间广度 (WMS) 和字母数字广度 (LNS) 测试）。 WMS 有 2 个部分，受试者在其中回忆越来越难的序列。 两个部分的总原始分数范围是 0-32。 然后根据年龄和性别的标准范围将原始分数转换为 tscore，范围从 0-100。 对于 raw 和 tscore，更高的分数反映了更好的性能。 LNS 由 24 个越来越难的字母和数字序列组成，受试者要回忆这些字母和数字，并以数字-阿尔法顺序重复这些序列。 总的原始分数范围是 0-24。 然后根据年龄和性别的标准范围将原始分数转换为 tscore，范围从 0-100。 对于 raw 和 tscore，更高的分数反映了更好的性能。 工作记忆综合分数是通过将 WMS 和 LNS tscores 相加计算得出的，范围从 0-200，更高的 tscore 反映更好的性能。 |
基线、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周
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语言学习综合分数变化
大体时间：基线、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周
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口头学习（霍普金斯口头学习测试修订版 (HVLT-R) 的综合分数）。 HVLT-R 有 3 次试验，其中受试者尽可能回忆起 12 个列表中的许多单词。 将每次试验召回的总数相加，分数范围在 0-36 之间。 然后根据年龄和性别的标准范围将原始分数转换为 tscore，范围从 0-100。 对于 raw 和 tscore，更高的分数反映了更好的性能。 verbal learning composite score是使用HVLT-R tscore计算的，tscore越高表示表现越好。 |
基线、第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周
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总睾酮减少的受试者人数
大体时间：第 2 周、第 4 周、第 8 周
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总睾酮减少的受试者人数，定义为两个连续的随机化后值的总睾酮血浆浓度从基线减少 50%
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第 2 周、第 4 周、第 8 周
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QTc 延长的受试者数量
大体时间：第 4 周、第 8 周
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QTc 延长的受试者人数，定义为在积极治疗阶段从基线变化 60 毫秒或更大的任何受试者
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第 4 周、第 8 周
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皮质目标参与
大体时间：基线，8 周
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确定 LY500307 是否表现出皮质目标参与，如 MRI 期间额顶叶区域 N-back 的变化所评估的那样。
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基线，8 周
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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