De werkzaamheid en veiligheid van een selectieve oestrogeenreceptor-bèta-agonist (LY500307) voor negatieve symptomen en cognitieve stoornissen geassocieerd met schizofrenie (Beta)
De primaire doelstellingen van deze aanvraag zijn om te bepalen of de selectieve ERβ-agonist LY500307, wanneer toegevoegd aan antipsychotica, negatieve en/of cognitieve symptomen verbetert bij patiënten met schizofrenie. De specifieke hypothesen die moeten worden getest, zijn om te bepalen of LY500307 veilig is en goed wordt verdragen in deze populatie en of het voldoende werkzaamheidssignaal opwekt om verder te worden getest bij schizofrenie. Er is een fase 1b/fase 2a-experimenteel ontwerp in twee fasen aan de gang ("laat de inferieure dosis vallen") dat drie onderzoeken combineert (klinische dosisoptimalisatie, bevestiging van corticale doelaangrijping en beoordeling van werkzaamheid en veiligheid) in een enkele klinische proef.
Fase 1 is uitgevoerd in jaar 1 en fase 2 zal worden uitgevoerd in jaar 2 en 3. Het doel van fase 1 was om de hoogste dosis te identificeren en vooruit te helpen die geen veiligheidssignaal vertoonde en doelwitselectiviteit had, zoals bepaald door het ontbreken van TT-onderdrukking. Aan deze criteria werd bij beide doses voldaan, de grootste van de twee (dosis van 75 mg/dag) ging door naar fase 2. Verder was er geen suggestie van ERα-receptoractivering (d.w.z. geen patroon van TT-afnames of feminiseringsbijwerkingen) bij beide doses. dosering (25 mg/dag en 75 mg/dag). Een derde arm van 150 mg/dag werd toegevoegd aan fase 2 voor evaluatie. Fase 2 resulteert in de volgende drie armen: placebo, 75 mg/dag en 150 mg/dag. De doelen van fase 2 zijn om LY500307-doses verder te beoordelen op veiligheid en doelwitselectiviteit, corticale doelwitbetrokkenheid te bevestigen en de werkzaamheid te beoordelen.
Primair doel 1: bepalen of LY500307 corticale doelbetrokkenheid vertoont, zoals beoordeeld met fMRI/N-back in frontaal-pariëtale gebieden. Secundaire metingen van doelbetrokkenheid zijn fMRI episodisch geheugen, Pseudo-Continuous Arterial Spin Labeling, Mismatch Negativity/evoked response potentials, Auditieve Steady State Response, Auditieve P300 en Quantitative EEG (QEEG).
Primair doel 2: bepalen of LY500307 superieur is aan placebo voor een of meer van de primaire werkzaamheidseindpunten: negatieve symptomen (Negative Symptom Assessment Scale - 16-item totaalscore), werkgeheugen (de samengestelde score voor de Letter Number Sequencing en Spatial Spantesten) en verbaal geheugen (Hopkins Verbal Learning Test).
Primair doel 3: bepalen of LY500307 de totale testosteron (TT) plasmaconcentraties verlaagt, wat een indicatie is van verlies van selectiviteit voor ERβ en betrokkenheid van ERα, gebruikmakend van de volgende criteria: Afname van TT plasmaconcentraties van 50% ten opzichte van baseline in 50% van de proefpersonen per arm behandeld voor twee opeenvolgende waarden na randomisatie met LY500307 in fase 1 en fase 2 van de studie.
Primair doel 4: Om de veiligheid van LY500307 te beoordelen door te bepalen of er SAE's zijn, AE's "waarschijnlijk gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel", QTc-verlenging, TT-onderdrukking (50% reductie ten opzichte van baseline) en om andere veiligheidssignalen te evalueren.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46222
- Larue D Carter Memorial Hospital
-
Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46202
- Indiana University Center for NeuroImaging
-
Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46202
- IU Biostatistics
-
Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46202
- Prevention and Recovery Center for Early Psychosis
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- 18 tot 65 jaar bij aanvang van de studie
- Mannelijk
- DSM IV-TR-diagnose van schizofrenie zoals bevestigd door gestructureerd klinisch interview voor DSM-IV-TR (SCID)
- Ambulante of intramurale status
- Milde tot matige algehele ernst van de ziekte zoals gedefinieerd door een CGI-S-score van minder dan of gelijk aan 4 (matig ziek) bij randomisatie
- Matige niveaus van negatieve symptomen zoals gedefinieerd door een PANSS-subscore voor negatieve symptomen groter dan of gelijk aan 11.
Klinische stabiliteit zoals gedefinieerd door:
- Geen exacerbatie van ziekte leidend tot intensivering van de behandeling naar het oordeel van de onderzoeker binnen vier weken voorafgaand aan randomisatie, en
- Geen verandering in antipsychotische medicatie gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan randomisatie
Uitsluitingscriteria:
- Proefpersonen met huidige acute, ernstige of onstabiele medische aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot: onvoldoende gecontroleerde diabetes, astma, COPD, ernstige hypertriglyceridemie, recente cerebrovasculaire accidenten, acute systemische infectie of immunologische ziekte, onstabiele cardiovasculaire aandoeningen, ondervoeding of hepatische, renale gastro-enterologische, respiratoire, endocrinologische, neurologische, hematologische of infectieziekten
- Bekende of vermoede voorgeschiedenis van prostaatkanker, borstkanker of andere klinisch significante neoplastische ziekte (anders dan plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid)
- Bekende of vermoede voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, beroerte, veneuze trombo-embolie, longembolie, parese of verlamming die van trombogene oorsprong kan zijn
- Proefpersonen die momenteel testosteronvervangingstherapie krijgen of geneesmiddelen die de hypothalamus-hypofyse-gonadale as beïnvloeden.
- Proefpersonen met klinisch significante extrapiramidale tekens (EPS) zoals gedefinieerd door een score van >20 op de Simpson-Angus-schaal (SAS)
- Klinisch significante afwijking van het elektrocardiogram (ECG), inclusief maar niet beperkt tot een gecorrigeerd QT-interval (Bazett's; QTcB) >450 msec. Herhalings-ECG's kunnen worden uitgevoerd naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.
- Proefpersonen met een bekende medische voorgeschiedenis van de positieve status van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv+).
- Proefpersonen met een actieve aanvalsstoornis
- Proefpersonen met een geïmplanteerde pacemaker, medicatiepomp, vagale stimulator, diepe hersenstimulator, TENS-eenheid, ventriculoperitoneale shunt of andere contra-indicatie voor het ondergaan van een MRI-scan
- Bekend IQ van minder dan 70 op basis van medische geschiedenis
- Huidige DSM IV-TR-diagnose van middelenafhankelijkheid (exclusief cafeïne en nicotine)
- Proefpersonen die positief testen op (1) Hepatitis C-virusantilichaam of (2) Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) met of zonder positief Hepatitis B-core-totaalantilichaam
- Proefpersonen met matige tot ernstige nierinsufficiëntie zoals gedefinieerd door creatinineklaring (CrCl) < 60 ml/min (gemeten met de Cockcroft-Gault-vergelijking) bij screening. Herhaalde evaluatie kan worden uitgevoerd naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.
- Proefpersonen met een leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door levertransaminasen of totaal bilirubine > 3 × bovengrens van normaal (ULN). Herhaalde evaluatie kan worden uitgevoerd naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.
- Proefpersonen die als een hoog risico op suïcidale handelingen worden beschouwd - actieve suïcidale gedachten zoals bepaald door klinisch interview OF elke suïcidepoging in 30 dagen voorafgaand aan de screening
- Proefpersonen die hebben deelgenomen aan een klinisch onderzoek met een farmacologische behandelingsinterventie waarvoor zij studiegerelateerde medicatie hebben gekregen in de vier weken voorafgaand aan randomisatie OF proefpersonen die momenteel worden behandeld (binnen 1 doseringsinterval plus vier weken) met een experimentele depotformulering van een antipsychoticum medicatie
- Proefpersonen die openlijk agressief gedrag vertonen of die naar de mening van de onderzoeker geacht worden een aanzienlijk risico op gevaar te vormen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: LY500307 150mg
|
LY500307 150 mg dagelijkse dosis (6 capsules van 25 mg) gedurende 8 weken
|
|
Placebo-vergelijker: placebo
placebo 6 pillen van inactief medicijn
|
6 placebocapsules per dag gedurende 8 weken
|
|
Experimenteel: LY500307 75 mg
|
LY500307 75 mg dagelijkse dosis (3 capsules van 25 mg en 3 capsules placebo) gedurende 8 weken
|
|
Experimenteel: LY500307 25 mg
|
LY500307 25 mg dagelijkse dosis (1 capsules van 25 mg en 5 capsules placebo) gedurende 8 weken
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Negatieve symptoomveranderingen - Negatieve symptoombeoordelingsschaal - 16-item (NSA-16) totaalscore
Tijdsspanne: Basislijn, week 2, week 4, week 6, week 8
|
De Negative Symptom Assessment Scale - 16-item (NSA-16) wordt gebruikt om clinici te helpen bij het beoordelen van gedrag (niet psychopathologie) dat gewoonlijk wordt geassocieerd met negatieve symptomen van schizofrenie.
De schaal beoordeelt onderwerpen op 16 "ankers", is een semi-gestructureerd, klinisch interview en elk item wordt beoordeeld van 1 tot 6.
De totaalscore is de som van de 16 specifieke items en varieert van 16 tot 96; een hogere score duidt op een grotere ernst van de ziekte.
Daarnaast is er een globale beoordeling die de algehele beoordeling van de negatieve symptomen van een proefpersoon vertegenwoordigt.
De beoordeling mag geen gemiddelde zijn van een bepaald gedrag, maar een gestalt van alles wat tijdens het interview is waargenomen.
|
Basislijn, week 2, week 4, week 6, week 8
|
|
Veranderingen in samengestelde score in werkgeheugen
Tijdsspanne: Basislijn, week 2, week 4, week 6, week 8
|
Werkgeheugen (samengestelde score van de Wechsler Memory Scale-III: Spatial Span (WMS) en Letter Number Span (LNS) tests). WMS heeft 2 secties waarin een onderwerp steeds moeilijker wordende sequenties oproept. Het totale ruwe scorebereik voor beide secties is 0-32. De ruwe score wordt vervolgens omgezet in een tscore op basis van normatieve bereiken naar leeftijd en geslacht, variërend van 0-100. Voor zowel de ruwe als de tscore weerspiegelt een hogere score betere prestaties. LNS bestaat uit 24 steeds moeilijker wordende reeksen letters en cijfers die een proefpersoon moet oproepen en herhalen in numerieke-alfa-sequentiële volgorde. Het totale ruwe scorebereik is 0-24. De ruwe score wordt vervolgens omgezet in een tscore op basis van normatieve bereiken naar leeftijd en geslacht, variërend van 0-100. Voor zowel de ruwe als de tscore weerspiegelt een hogere score betere prestaties. De samengestelde werkgeheugenscore wordt berekend door de WMS- en LNS-tscores op te tellen, variërend van 0-200, een hogere tscore weerspiegelt betere prestaties. |
Basislijn, week 2, week 4, week 6, week 8
|
|
Verbaal leren samengestelde scorewijzigingen
Tijdsspanne: Basislijn, week 2, week 4, week 6, week 8
|
Verbaal leren (samengestelde score van de Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R)). De HVLT-R heeft 3 proeven waarin een proefpersoon zich zoveel mogelijk woorden uit een lijst van 12 herinnert. Het totale aantal teruggeroepen voor elke proef wordt opgeteld en het scorebereik ligt tussen 0-36. De ruwe score wordt vervolgens omgezet in een tscore op basis van normatieve bereiken naar leeftijd en geslacht, variërend van 0-100. Voor zowel de ruwe als de tscore weerspiegelt een hogere score betere prestaties. De samengestelde score voor verbaal leren wordt berekend met behulp van de HVLT-R tscore, een hogere tscore weerspiegelt betere prestaties. |
Basislijn, week 2, week 4, week 6, week 8
|
|
Aantal proefpersonen met totale afname van testosteron
Tijdsspanne: week 2, week 4, week 8
|
Aantal proefpersonen met een totale afname van testosteron, zoals gedefinieerd als een afname van de totale plasmaconcentraties van testosteron met 50% ten opzichte van de uitgangswaarde gedurende twee opeenvolgende waarden na randomisatie
|
week 2, week 4, week 8
|
|
Aantal proefpersonen met QTc-verlenging
Tijdsspanne: Week 4, week 8
|
Aantal proefpersonen met QTc-verlenging, zoals gedefinieerd als elke proefpersoon met een verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van 60 msec of meer tijdens de actieve behandelingsfasen
|
Week 4, week 8
|
|
Betrokkenheid bij corticale doelen
Tijdsspanne: Basislijn, 8 weken
|
Om te bepalen of LY500307 corticale doelbetrokkenheid vertoont, zoals beoordeeld door veranderingen in de N-rug in frontaal-pariëtale gebieden tijdens de MRI.
|
Basislijn, 8 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 1303010802
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op LY500307 150mg
-
Eli Lilly and CompanyBeëindigdGoedaardige prostaathyperplasieVerenigde Staten, Duitsland, Frankrijk, Australië, Griekenland, Canada, Russische Federatie, Italië
-
PfizerVoltooid
-
Yuhan CorporationVoltooidGezonde vrijwilliger | NierstoornissenKorea, republiek van
-
The Affiliated Hospital of Qingdao UniversityVoltooidGezonde vrijwilligersChina
-
Hepion Pharmaceuticals, Inc.Actief, niet wervendNASH met fibroseVerenigde Staten
-
Green Cross CorporationC&R Research, Inc.; CRScubeOnbekendGastritisKorea, republiek van
-
Warner ChilcottVoltooidPostmenopauzale OsteoporoseVerenigde Staten
-
YD Global Life Science Co., Ltd.OnbekendDiabetisch macula-oedeem (DME)Verenigde Staten, Korea, republiek van
-
Novartis PharmaceuticalsWervingNiet-kleincellig longcarcinoomIndië