L'efficacité et l'innocuité d'un bêta-agoniste sélectif des récepteurs aux œstrogènes (LY500307) pour les symptômes négatifs et les troubles cognitifs associés à la schizophrénie (Beta)
Les principaux objectifs de cette demande sont de déterminer si l'agoniste sélectif d'ERβ LY500307, lorsqu'il est ajouté à des médicaments antipsychotiques, améliore les symptômes négatifs et/ou cognitifs chez les patients atteints de schizophrénie. Les hypothèses spécifiques à tester sont de déterminer si LY500307 est sûr et bien toléré dans cette population et s'il suscite un signal d'efficacité suffisant pour être avancé pour des tests supplémentaires dans la schizophrénie. Une conception expérimentale adaptative en deux étapes de phase 1b/phase 2a (« abandonner la dose inférieure ») est en cours et combine trois études (optimisation de la dose clinique, confirmation de l'engagement de la cible corticale et évaluation de l'efficacité et de l'innocuité) en un seul essai clinique.
L'étape 1 a été menée en année 1 et l'étape 2 sera menée en années 2 et 3. L'objectif de l'étape 1 était d'identifier et d'avancer la dose la plus élevée qui n'a pas démontré de signal de sécurité et avait une sélectivité cible déterminée par l'absence de suppression du TT. Ce critère a été rempli aux deux doses, la plus grande des deux (dose de 75 mg/jour) a été avancée au stade 2. dose (25 mg/jour et 75 mg/jour). Un troisième bras de 150 mg/jour a été ajouté au stade 2 pour évaluation. Résultats de l'étape 2 dans les trois bras suivants : placebo, 75 mg/jour et 150 mg/jour. Les objectifs de l'étape 2 sont d'évaluer plus avant les doses de LY500307 pour la sécurité et la sélectivité de la cible, de confirmer l'engagement de la cible corticale et d'évaluer l'efficacité.
Objectif principal 1 : Déterminer si LY500307 démontre un engagement de cible corticale tel qu'évalué par IRMf/N-back dans les régions frontales-pariétales. Les mesures secondaires de l'engagement de la cible sont la mémoire épisodique IRMf, l'étiquetage de spin artériel pseudo-continu, la négativité de l'inadéquation/les potentiels de réponse évoqués, la réponse à l'état d'équilibre auditif, le P300 auditif et l'EEG quantitatif (QEEG).
Objectif principal 2 : Déterminer si LY500307 est supérieur au placebo pour un ou plusieurs des paramètres d'efficacité principaux : symptômes négatifs (échelle d'évaluation des symptômes négatifs - score total de 16 éléments), mémoire de travail (le score composite pour le séquençage des numéros de lettre et le tests d'étendue) et mémoire verbale (Hopkins Verbal Learning Test).
Objectif principal 3 : Déterminer si LY500307 réduit les concentrations plasmatiques totales de testostérone (TT), ce qui indique une perte de sélectivité pour ERβ et l'engagement de ERα, en utilisant les critères suivants : Diminution des concentrations plasmatiques de TT de 50 % par rapport à la ligne de base dans 50 % des sujets par bras traités pendant deux valeurs consécutives de post-randomisation avec LY500307 aux stades 1 et 2 de l'essai.
Objectif principal 4 : Évaluer l'innocuité du LY500307 en déterminant s'il existe des EIG, des EI « probablement liés au médicament à l'étude », un allongement de l'intervalle QTc, une suppression du TT (réduction de 50 % par rapport à la ligne de base) et évaluer d'autres signaux d'innocuité.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46222
- Larue D Carter Memorial Hospital
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
- Indiana University Center for NeuroImaging
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
- IU Biostatistics
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
- Prevention and Recovery Center for Early Psychosis
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- 18 à 65 ans au début de l'étude
- Homme
- Diagnostic DSM IV-TR de schizophrénie confirmé par un entretien clinique structuré pour DSM-IV-TR (SCID)
- Statut ambulatoire ou hospitalier
- Gravité globale de la maladie légère à modérée telle que définie par un score CGI-S inférieur ou égal à 4 (modérément malade) lors de la randomisation
- Niveaux modérés de symptômes négatifs tels que définis par un sous-score de symptômes négatifs PANSS supérieur ou égal à 11.
Stabilité clinique telle que définie par :
- Aucune exacerbation de la maladie conduisant à une intensification du traitement de l'avis de l'investigateur dans les quatre semaines précédant la randomisation, et
- Aucun changement de médicament antipsychotique pendant au moins quatre semaines avant la randomisation
Critère d'exclusion:
- Sujets présentant des conditions médicales aiguës, graves ou instables, y compris, mais sans s'y limiter : diabète insuffisamment contrôlé, asthme, BPCO, hypertriglycéridémie sévère, accidents vasculaires cérébraux récents, infection systémique aiguë ou maladie immunologique, troubles cardiovasculaires instables, malnutrition ou troubles hépatiques, maladies rénales gastro-entérologiques, respiratoires, endocrinologiques, neurologiques, hématologiques ou infectieuses
- Antécédents connus ou suspectés de cancer de la prostate, de cancer du sein ou d'une autre maladie néoplasique cliniquement significative (autre que le carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau)
- Antécédents connus ou suspectés de thrombose veineuse profonde, d'accident vasculaire cérébral, de thromboembolie veineuse, d'embolie pulmonaire, de parésie ou de paralysie pouvant être d'origine thrombogène
- Sujets recevant actuellement une thérapie de remplacement de la testostérone ou des médicaments qui influencent l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.
- Sujets qui présentent des signes extrapyramidaux cliniquement significatifs (EPS) tels que définis par un score> 20 sur l'échelle de Simpson-Angus (SAS)
- Anomalie cliniquement significative de l'électrocardiogramme (ECG), y compris, mais sans s'y limiter, un intervalle QT corrigé (Bazett ; QTcB) > 450 msec. Des ECG répétés peuvent être effectués à la discrétion du chercheur principal.
- Sujets ayant des antécédents médicaux connus de statut positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH +)
- Sujets avec un trouble convulsif actif
- Sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque implanté, d'une pompe à médicaments, d'un stimulateur vagal, d'un stimulateur cérébral profond, d'une unité TENS, d'un shunt ventriculopéritonéal ou d'une autre contre-indication à subir une IRM
- QI connu inférieur à 70 basé sur les antécédents médicaux
- Diagnostic actuel de dépendance à une substance selon le DSM IV-TR (à l'exclusion de la caféine et de la nicotine)
- Sujets dont le test est positif pour (1) l'anticorps du virus de l'hépatite C ou (2) l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) avec ou sans anticorps total de base de l'hépatite B positif
- - Sujets présentant une insuffisance rénale modérée à sévère telle que définie par une clairance de la créatinine (CrCl) < 60 ml/min (mesurée par l'équation de Cockcroft-Gault) lors du dépistage. Une nouvelle évaluation peut être effectuée à la discrétion du chercheur principal.
- Sujets présentant une insuffisance hépatique telle que définie par les transaminases hépatiques ou la bilirubine totale > 3 × limite supérieure de la normale (LSN). Une nouvelle évaluation peut être effectuée à la discrétion du chercheur principal.
- Sujets considérés comme à haut risque d'actes suicidaires - idées suicidaires actives telles que déterminées par un entretien clinique OU toute tentative de suicide dans les 30 jours précédant le dépistage
- Sujets ayant participé à un essai clinique avec une intervention de traitement pharmacologique pour laquelle ils ont reçu des médicaments liés à l'étude au cours des quatre semaines précédant la randomisation OU sujets recevant actuellement un traitement (dans un intervalle de dosage plus quatre semaines) avec une formulation de dépôt expérimentale d'un antipsychotique des médicaments
- Sujets qui manifestent un comportement ouvertement agressif ou qui sont considérés comme présentant un risque substantiel de danger de l'avis de l'enquêteur
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: LY500307 150mg
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LY500307 dose quotidienne de 150mg (6 gélules de 25mg) pendant 8 semaines
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Comparateur placebo: placebo
placebo 6 comprimés de médicament inactif
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6 gélules placebo par jour pendant 8 semaines
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Expérimental: LY500307 75mg
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LY500307 Dose quotidienne de 75 mg (3 gélules de 25 mg et 3 gélules de placebo) pendant 8 semaines
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Expérimental: LY500307 25mg
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LY500307 Dose quotidienne de 25 mg (1 gélule de 25 mg et 5 gélules de placebo) pendant 8 semaines
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modifications des symptômes négatifs - Échelle d'évaluation des symptômes négatifs - Score total en 16 éléments (NSA-16)
Délai: Baseline, semaine 2, semaine 4, semaine 6, semaine 8
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L'échelle d'évaluation des symptômes négatifs - 16 éléments (NSA-16) est utilisée pour aider les cliniciens à évaluer les comportements (et non la psychopathologie) couramment associés aux symptômes négatifs de la schizophrénie.
L'échelle évalue les sujets sur 16 "ancres", est un entretien clinique semi-structuré, et chaque élément est noté de 1 à 6.
Le score total est la somme des 16 éléments spécifiques et varie de 16 à 96 ; un score plus élevé indique une plus grande gravité de la maladie.
De plus, il existe une note globale qui représente l'évaluation globale des symptômes négatifs d'un sujet.
La notation ne doit pas être une moyenne d'un comportement particulier, mais une gestalt de tout ce qui a été observé lors de l'entretien.
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Baseline, semaine 2, semaine 4, semaine 6, semaine 8
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Modifications du score composite de la mémoire de travail
Délai: Baseline, semaine 2, semaine 4, semaine 6, semaine 8
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Mémoire de travail (score composite des tests Wechsler Memory Scale-III : Spatial Span (WMS) et Letter Number Span (LNS)). WMS comporte 2 sections dans lesquelles un sujet rappelle des séquences de plus en plus difficiles. La plage de notes brutes totales pour les deux sections est de 0 à 32. Le score brut est ensuite converti en un tscore basé sur des fourchettes normatives par âge et sexe, allant de 0 à 100. Pour le raw et le tscore, un score plus élevé reflète de meilleures performances. LNS se compose de 24 séquences de lettres et de chiffres de plus en plus difficiles qu'un sujet doit rappeler et répéter dans l'ordre séquentiel numérique-alpha. La plage de score brut total est de 0 à 24. Le score brut est ensuite converti en un tscore basé sur des fourchettes normatives par âge et sexe, allant de 0 à 100. Pour le raw et le tscore, un score plus élevé reflète de meilleures performances. Le score composite de la mémoire de travail est calculé en additionnant les tscores WMS et LNS, allant de 0 à 200, un tscore plus élevé reflète de meilleures performances. |
Baseline, semaine 2, semaine 4, semaine 6, semaine 8
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Modifications du score composite d'apprentissage verbal
Délai: Baseline, semaine 2, semaine 4, semaine 6, semaine 8
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Apprentissage verbal (score composite du Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R)). Le HVLT-R comporte 3 essais dans lesquels un sujet se rappelle autant de mots d'une liste de 12 qu'il le peut. Le nombre total rappelé pour chaque essai est additionné et la plage de scores est comprise entre 0 et 36. Le score brut est ensuite converti en un tscore basé sur des fourchettes normatives par âge et sexe, allant de 0 à 100. Pour le raw et le tscore, un score plus élevé reflète de meilleures performances. Le score composite d'apprentissage verbal est calculé en utilisant le tscore HVLT-R, un tscore plus élevé reflète une meilleure performance. |
Baseline, semaine 2, semaine 4, semaine 6, semaine 8
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Nombre de sujets présentant une réduction totale de la testostérone
Délai: semaine 2, semaine 4, semaine 8
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Nombre de sujets présentant une réduction totale de la testostérone, définie comme une diminution des concentrations plasmatiques totales de testostérone de 50 % par rapport au départ pour deux valeurs consécutives post-randomisation
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semaine 2, semaine 4, semaine 8
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Nombre de sujets présentant un allongement de l'intervalle QTc
Délai: Semaine 4, Semaine 8
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Nombre de sujets présentant un allongement de l'intervalle QTc, défini comme tout sujet présentant un changement par rapport au départ de 60 msec ou plus pendant les phases de traitement actif
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Semaine 4, Semaine 8
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Engagement de la cible corticale
Délai: Base de référence, 8 semaines
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Déterminer si LY500307 démontre un engagement de cible corticale tel qu'évalué par des changements dans le N-back dans les régions fronto-pariétales au cours de l'IRM.
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Base de référence, 8 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 1303010802
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Essais cliniques sur LY500307 150mg
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