A eficácia e a segurança de um beta-agonista seletivo do receptor de estrogênio (LY500307) para sintomas negativos e comprometimento cognitivo associados à esquizofrenia (Beta)
Os objetivos principais deste aplicativo são determinar se o agonista seletivo de ERβ LY500307, quando adicionado a medicamentos antipsicóticos, melhora os sintomas negativos e/ou cognitivos em pacientes com esquizofrenia. As hipóteses específicas a serem testadas são para determinar se o LY500307 é seguro e bem tolerado nesta população e se provoca um sinal de eficácia suficiente para ser avançado para testes adicionais na esquizofrenia. Está em andamento um projeto experimental adaptativo de Fase 1b/Fase 2a de dois estágios ("eliminar a dose inferior") que combina três estudos (otimização de dose clínica, confirmação de engajamento de alvo cortical e avaliação de eficácia e segurança) em um único ensaio clínico.
A Fase 1 foi realizada no 1º ano e a Fase 2 será realizada nos anos 2 e 3. O objetivo do Estágio 1 era identificar e avançar a dose mais alta que não demonstrasse um sinal de segurança e tivesse seletividade de alvo determinada pela falta de supressão de TT. Este critério foi cumprido em ambas as doses, a maior das duas (dose de 75 mg/dia) avançou para o Estágio 2. Além disso, não houve sugestão de ativação do receptor ERα (isto é, nenhum padrão de reduções de TT ou EAs de feminização) em nenhuma das duas doses. dose (25 mg/dia e 75 mg/dia). Um terceiro braço de 150 mg/dia foi adicionado ao Estágio 2 para avaliação. O estágio 2 resulta nos três braços a seguir: placebo, 75 mg/dia e 150 mg/dia. Os objetivos do estágio 2 são avaliar ainda mais as doses de LY500307 quanto à segurança e seletividade do alvo, confirmar o envolvimento do alvo cortical e avaliar a eficácia.
Objetivo principal 1: determinar se o LY500307 demonstra envolvimento do alvo cortical conforme avaliado por fMRI/N-back nas regiões frontal-parietal. As medidas secundárias de envolvimento do alvo são memória episódica de fMRI, rotulagem de rotação arterial pseudocontínua, negatividade incompatível/potencial de resposta evocada, resposta de estado estacionário auditivo, P300 auditivo e EEG quantitativo (QEEG).
Objetivo Primário 2: Determinar se o LY500307 é superior ao placebo para um ou mais dos endpoints primários de eficácia: sintomas negativos (Escala de Avaliação de Sintomas Negativos - pontuação total de 16 itens), memória de trabalho (a pontuação composta para Sequenciamento de Letras e Números e Espacial Span Tests) e memória verbal (Hopkins Verbal Learning Test).
Objetivo Primário 3: Determinar se LY500307 reduz as concentrações plasmáticas totais de testosterona (TT), o que é indicativo de perda de seletividade para ERβ e envolvimento de ERα, usando os seguintes critérios: Diminuição nas concentrações plasmáticas de TT de 50% da linha de base em 50% dos indivíduos por braço tratados para dois valores pós-randomização consecutivos com LY500307 no Estágio 1 e no Estágio 2 do estudo.
Objetivo primário 4: Avaliar a segurança de LY500307 determinando se há SAEs, AEs "provavelmente relacionados ao medicamento do estudo", prolongamento de QTc, supressão de TT (redução de 50% da linha de base) e avaliar outros sinais de segurança.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46222
- Larue D Carter Memorial Hospital
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Indiana University Center for NeuroImaging
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- IU Biostatistics
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Prevention and Recovery Center for Early Psychosis
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- 18 a 65 anos de idade na entrada no estudo
- Macho
- Diagnóstico DSM IV-TR de esquizofrenia conforme confirmado por entrevista clínica estruturada para DSM-IV-TR (SCID)
- Situação ambulatorial ou internação
- Gravidade geral da doença leve a moderada, conforme definido por uma pontuação CGI-S menor ou igual a 4 (moderadamente doente) na randomização
- Níveis moderados de sintomas negativos, conforme definido por uma subpontuação de sintomas negativos da PANSS maior ou igual a 11.
Estabilidade clínica conforme definido por:
- Nenhuma exacerbação da doença levando a uma intensificação do tratamento na opinião do investigador dentro de quatro semanas antes da randomização, e
- Nenhuma mudança na medicação antipsicótica por pelo menos quatro semanas antes da randomização
Critério de exclusão:
- Indivíduos com condições médicas agudas, graves ou instáveis, incluindo, entre outros: diabetes mal controlado, asma, DPOC, hipertrigliceridemia grave, acidentes vasculares cerebrais recentes, infecção sistêmica aguda ou doença imunológica, distúrbios cardiovasculares instáveis, desnutrição ou doenças hepáticas, doenças gastroenterológicas, respiratórias, endocrinológicas, neurológicas, hematológicas ou infecciosas renais
- História conhecida ou suspeita de câncer de próstata, câncer de mama ou outra doença neoplásica clinicamente significativa (exceto células escamosas ou carcinoma basocelular da pele)
- História conhecida ou suspeita de trombose venosa profunda, acidente vascular cerebral, tromboembolismo venoso, embolia pulmonar, paresia ou paralisia que pode ser de origem trombogênica
- Indivíduos atualmente recebendo terapia de reposição de testosterona ou drogas que influenciam o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal.
- Indivíduos que apresentam sinais extrapiramidais (EPS) clinicamente significativos, definidos por uma pontuação > 20 na Escala de Simpson-Angus (SAS)
- Anormalidade clinicamente significativa no eletrocardiograma (ECG), incluindo, mas não se limitando a, um intervalo QT corrigido (Bazett; QTcB) >450 mseg. ECGs repetidos podem ser conduzidos a critério do investigador principal.
- Indivíduos com histórico médico conhecido de status positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV+)
- Indivíduos com um distúrbio convulsivo ativo
- Indivíduos com marca-passo implantado, bomba de medicação, estimulador vagal, estimulador cerebral profundo, unidade TENS, derivação ventrículo-peritoneal ou outra contra-indicação para se submeter a uma ressonância magnética
- QI conhecido inferior a 70 com base no histórico médico
- Diagnóstico atual DSM IV-TR de dependência de substância (excluindo cafeína e nicotina)
- Indivíduos com teste positivo para (1) anticorpo do vírus da hepatite C ou (2) antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) com ou sem anticorpo total positivo para o núcleo da hepatite B
- Indivíduos com insuficiência renal moderada a grave, conforme definido pelo clearance de creatinina (CrCl) < 60 ml/min (medido pela equação de Cockcroft-Gault) na triagem. A avaliação repetida pode ser realizada a critério do Pesquisador Principal.
- Indivíduos com insuficiência hepática definida por transaminases hepáticas ou bilirrubina total > 3 × limite superior do normal (LSN). A avaliação repetida pode ser realizada a critério do Pesquisador Principal.
- Indivíduos considerados de alto risco para atos suicidas - ideação suicida ativa conforme determinado por entrevista clínica OU qualquer tentativa de suicídio nos 30 dias anteriores à triagem
- Indivíduos que participaram de um ensaio clínico com qualquer intervenção de tratamento farmacológico para o qual receberam medicação relacionada ao estudo nas quatro semanas anteriores à randomização OU indivíduos atualmente recebendo tratamento (dentro de 1 intervalo de dosagem mais quatro semanas) com uma formulação experimental de depósito de um antipsicótico medicamento
- Indivíduos que demonstram comportamento abertamente agressivo ou que representam um risco substancial de perigo na opinião do Investigador
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: LY500307 150mg
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LY500307 150mg dose diária (6 cápsulas de 25mg) por 8 semanas
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Comparador de Placebo: placebo
placebo 6 comprimidos de droga inativa
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6 cápsulas de placebo por dia durante 8 semanas
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Experimental: LY500307 75mg
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LY500307 Dose diária de 75mg (3 cápsulas de 25mg e 3 cápsulas de placebo) por 8 semanas
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Experimental: LY500307 25mg
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LY500307 Dose diária de 25mg (1 cápsula de 25mg e 5 cápsulas de placebo) por 8 semanas
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações de Sintomas Negativos - Escala de Avaliação de Sintomas Negativos - Pontuação Total de 16 itens (NSA-16)
Prazo: Linha de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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A Escala de Avaliação de Sintomas Negativos - 16 itens (NSA-16) é usada para ajudar os médicos a avaliar comportamentos (não psicopatologia) comumente associados a sintomas negativos de esquizofrenia.
A escala classifica os sujeitos em 16 "âncoras", é uma entrevista clínica semiestruturada e cada item é classificado de 1 a 6.
A pontuação total é a soma dos 16 itens específicos e varia de 16 a 96; uma pontuação mais alta indica maior gravidade da doença.
Além disso, existe uma classificação global que representa a avaliação geral dos sintomas negativos de um indivíduo.
A avaliação não deve ser uma média de nenhum comportamento em particular, mas uma gestalt de tudo o que foi observado na entrevista.
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Linha de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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Alterações na pontuação composta da memória de trabalho
Prazo: Linha de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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Memória de trabalho (pontuação composta dos testes Wechsler Memory Scale-III: Spatial Span (WMS) e Letter Number Span (LNS)). O WMS tem 2 seções nas quais um sujeito relembra sequências cada vez mais difíceis. A faixa de pontuação bruta total para ambas as seções é 0-32. A pontuação bruta é então convertida em um tscore com base em intervalos normativos por idade e sexo, variando de 0 a 100. Tanto para o raw quanto para o tscore, uma pontuação mais alta reflete melhor desempenho. O LNS consiste em 24 sequências cada vez mais difíceis de letras e números que um sujeito deve recordar e repetir na ordem sequencial Numérico-Alfa. A faixa de pontuação bruta total é de 0 a 24. A pontuação bruta é então convertida em um tscore com base em intervalos normativos por idade e sexo, variando de 0 a 100. Tanto para o raw quanto para o tscore, uma pontuação mais alta reflete melhor desempenho. A pontuação composta da Memória de Trabalho é calculada pela soma das pontuações WMS e LNS, variando de 0 a 200, uma pontuação mais alta reflete melhor desempenho. |
Linha de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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Alterações na pontuação do composto de aprendizagem verbal
Prazo: Linha de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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Aprendizagem verbal (pontuação composta do Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R)). O HVLT-R tem 3 tentativas nas quais um sujeito recorda quantas palavras puder de uma lista de 12. O número total lembrado para cada tentativa é somado e o intervalo de pontuação está entre 0-36. A pontuação bruta é então convertida em um tscore com base em intervalos normativos por idade e sexo, variando de 0 a 100. Tanto para o raw quanto para o tscore, uma pontuação mais alta reflete melhor desempenho. A pontuação composta de aprendizagem verbal é calculada usando o tscore HVLT-R, um tscore mais alto reflete melhor desempenho. |
Linha de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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Número de indivíduos com redução total de testosterona
Prazo: semana 2, semana 4, semana 8
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Número de indivíduos com redução total de testosterona, conforme definido como uma diminuição nas concentrações plasmáticas totais de testosterona de 50% da linha de base para dois valores pós-randomização consecutivos
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semana 2, semana 4, semana 8
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Número de indivíduos com prolongamento do intervalo QTc
Prazo: Semana 4, Semana 8
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Número de indivíduos com prolongamento do intervalo QTc, definido como qualquer indivíduo com uma alteração da linha de base de 60 ms ou mais durante as fases de tratamento ativo
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Semana 4, Semana 8
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Envolvimento do Alvo Cortical
Prazo: Linha de base, 8 semanas
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Determinar se o LY500307 demonstra envolvimento do alvo cortical conforme avaliado por alterações no N-back nas regiões frontal-parietal durante a ressonância magnética.
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Linha de base, 8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 1303010802
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