Effekten og sikkerheten til en selektiv østrogenreseptor beta-agonist (LY500307) for negative symptomer og kognitiv svikt assosiert med schizofreni (Beta)
De primære målene med denne søknaden er å bestemme om den selektive ERβ-agonisten LY500307, når den legges til antipsykotiske medisiner, forbedrer negative og/eller kognitive symptomer hos pasienter med schizofreni. De spesifikke hypotesene som skal testes er å avgjøre om LY500307 er trygt og godt tolerert i denne populasjonen og om det fremkaller et tilstrekkelig effektsignal til å bli avansert for videre testing i schizofreni. Et to-trinns fase 1b/fase 2a adaptivt ("slipp den lavere dosen") eksperimentell design pågår som kombinerer tre studier (klinisk doseoptimalisering, bekreftelse av kortikalt målengasjement og effekt- og sikkerhetsvurdering) til en enkelt klinisk studie.
Trinn 1 ble gjennomført i år 1 og trinn 2 vil bli gjennomført i år 2 og 3. Målet med trinn 1 var å identifisere og fremme den høyeste dosen som ikke viste et sikkerhetssignal og hadde målselektivitet bestemt av mangel på TT-undertrykkelse. Dette kriteriet ble oppfylt ved begge doser, den største av de to (75 mg/dag dose) ble avansert til trinn 2. Videre var det ingen antydning om ERα-reseptoraktivering (dvs. ingen mønster av TT-reduksjoner eller feminiserings-AE) ved noen av de to dose (25 mg/dag og 75 mg/dag). En tredje arm på 150 mg/dag ble lagt til trinn 2 for evaluering. Fase 2 resulterer i følgende tre armer: placebo, 75 mg/dag og 150 mg/dag. Målene for trinn 2 er å vurdere ytterligere LY500307-doser for sikkerhet og målselektivitet, bekrefte kortikalt målengasjement og vurdere effektivitet.
Primært mål 1: Å bestemme om LY500307 demonstrerer kortikalt målengasjement, vurdert ved fMRI/N-back i frontal-parietale regioner. Sekundære mål på målengasjement er episodisk fMRI-minne, Pseudo-kontinuerlig arteriell spinnmerking, Mismatch Negativity/fremkalt responspotensialer, Auditiv Steady State Response, Auditiv P300 og Kvantitativ EEG (QEEG).
Primært mål 2: Å bestemme om LY500307 er overlegen placebo for ett eller flere av de primære effektendepunktene: negative symptomer (negativ symptomvurderingsskala - 16-elements totalscore), arbeidsminne (sammensatt poengsum for bokstavnummersekvens og romlig Span-tester) og verbal hukommelse (Hopkins Verbal Learning Test).
Primært mål 3: Å bestemme om LY500307 reduserer total testosteron (TT) plasmakonsentrasjon, noe som indikerer tap av selektivitet for ERβ og engasjement av ERα, ved å bruke følgende kriterier: Reduksjon i TT plasmakonsentrasjoner på 50 % fra baseline i 50 % av forsøkspersoner per arm behandlet for to påfølgende post-randomiseringsverdier med LY500307 i trinn 1 og trinn 2 av studien.
Primært mål 4: Å vurdere sikkerheten til LY500307 ved å bestemme om det er SAEs, AEer "sannsynligvis relatert til studiemedikamentet", QTc-forlengelse, TT-undertrykkelse (50 % reduksjon fra baseline) og å evaluere for andre sikkerhetssignaler.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Forente stater, 46222
- Larue D Carter Memorial Hospital
-
Indianapolis, Indiana, Forente stater, 46202
- Indiana University Center for NeuroImaging
-
Indianapolis, Indiana, Forente stater, 46202
- IU Biostatistics
-
Indianapolis, Indiana, Forente stater, 46202
- Prevention and Recovery Center for Early Psychosis
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- 18 til 65 år ved studiestart
- Mann
- DSM IV-TR diagnose av schizofreni som bekreftet av Structured Clinical Interview for DSM-IV-TR (SCID)
- Ambulant eller poliklinisk status
- Mild til moderat generell sykdomsgrad som definert av en CGI-S-score på mindre enn eller lik 4 (moderat syk) ved randomisering
- Moderate nivåer av negative symptomer som definert av en PANSS-negativ symptomsub-score større enn eller lik 11.
Klinisk stabilitet som definert av:
- Ingen forverring av sykdom som fører til intensivering av behandlingen etter utrederens mening innen fire uker før randomisering, og
- Ingen endring i antipsykotisk medisin i minst fire uker før randomisering
Ekskluderingskriterier:
- Personer med aktuelle akutte, alvorlige eller ustabile medisinske tilstander, inkludert, men ikke begrenset til: utilstrekkelig kontrollert diabetes, astma, KOLS, alvorlig hypertriglyseridemi, nylige cerebrovaskulære ulykker, akutt systemisk infeksjon eller immunologisk sykdom, ustabile kardiovaskulære lidelser, underernæring eller lever, nyre gastroenterologiske, respiratoriske, endokrinologiske, nevrologiske, hematologiske eller infeksjonssykdommer
- Kjent eller mistenkt historie med prostatakreft, brystkreft eller annen klinisk signifikant neoplastisk sykdom (annet enn plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden)
- Kjent eller mistenkt historie med dyp venetrombose, hjerneslag, venøs tromboemboli, lungeemboli, pareser eller lammelser som kan ha trombogene opprinnelse
- Personer som for tiden mottar testosteronerstatningsterapi eller medikamenter som påvirker hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen.
- Personer som har klinisk signifikante ekstrapyramidale tegn (EPS) som definert av en skår på >20 på Simpson-Angus Scale (SAS)
- Klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet, inkludert, men ikke begrenset til, et korrigert QT-intervall (Bazetts; QTcB) >450 msek. Gjentatte EKG kan utføres etter hovedforskerens skjønn.
- Personer med kjent medisinsk historie med human immunsviktvirus positiv (HIV+) status
- Personer med en aktiv anfallsforstyrrelse
- Personer med implantert pacemaker, medisinpumpe, vagal stimulator, dyp hjernestimulator, TENS-enhet, ventrikuloperitoneal shunt eller annen kontraindikasjon for å gjennomgå en MR-skanning
- Kjent IQ mindre enn 70 basert på medisinsk historie
- Gjeldende DSM IV-TR diagnose av rusavhengighet (unntatt koffein og nikotin)
- Forsøkspersoner som tester positivt for (1) Hepatitt C-virusantistoff eller (2) Hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) med eller uten positivt Hepatitt B-kjerneantistoff
- Pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon som definert ved kreatininclearance (CrCl) < 60 ml/min (målt ved Cockcroft-Gault-ligningen) ved screening. Gjentatt evaluering kan utføres etter hovedetterforskerens skjønn.
- Personer med nedsatt leverfunksjon som definert av levertransaminaser eller total bilirubin > 3 × øvre normalgrense (ULN). Gjentatt evaluering kan utføres etter hovedetterforskerens skjønn.
- Forsøkspersoner betraktet som en høy risiko for selvmordshandlinger - aktive selvmordstanker som bestemt ved klinisk intervju ELLER ethvert selvmordsforsøk innen 30 dager før screening
- Forsøkspersoner som har deltatt i en klinisk studie med en hvilken som helst farmakologisk behandlingsintervensjon som de mottok studierelatert medisin for i løpet av de fire ukene før randomiseringen ELLER forsøkspersoner som for tiden mottar behandling (innen 1 doseringsintervall pluss fire uker) med en undersøkelsesdepotformulering av et antipsykotisk middel medisiner
- Forsøkspersoner som viser åpenlyst aggressiv oppførsel eller som anses å utgjøre en betydelig risiko for fare etter etterforskerens mening
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Trippel
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: LY500307 150mg
|
LY500307 150 mg daglig dose (6 kapsler à 25 mg) i 8 uker
|
|
Placebo komparator: placebo
placebo 6 piller med inaktivt legemiddel
|
6 placebokapsler daglig i 8 uker
|
|
Eksperimentell: LY500307 75mg
|
LY500307 75 mg daglig dose (3 kapsler à 25 mg og 3 kapsler placebo) i 8 uker
|
|
Eksperimentell: LY500307 25mg
|
LY500307 25 mg daglig dose (1 kapsel à 25 mg og 5 kapsler placebo) i 8 uker
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Negative symptomendringer - Negativ symptomvurderingsskala - 16-element (NSA-16) total poengsum
Tidsramme: Baseline, uke 2, uke 4, uke 6, uke 8
|
Negative Symptom Assessment Scale - 16-element (NSA-16) brukes til å hjelpe klinikere med å rangere atferd (ikke psykopatologi) som vanligvis er assosiert med negative symptomer på schizofreni.
Skalaen vurderer forsøkspersoner på 16 "ankere", er et semistrukturert, klinisk intervju, og hvert element er rangert fra 1 til 6.
Den totale poengsummen er summen av de 16 spesifikke elementene og varierer fra 16 til 96; en høyere score indikerer større alvorlighetsgrad av sykdom.
I tillegg er det en global vurdering som representerer den samlede vurderingen av et forsøkspersons negative symptomer.
Vurderingen skal ikke være et gjennomsnitt av noen spesiell atferd, men en gestalt av alt som er observert i intervjuet.
|
Baseline, uke 2, uke 4, uke 6, uke 8
|
|
Working Memory Composite Score endringer
Tidsramme: Baseline, uke 2, uke 4, uke 6, uke 8
|
Arbeidsminne (sammensatt poengsum av Wechsler Memory Scale-III: Spatial Span (WMS) og Letter Number Span (LNS) tester). WMS har 2 seksjoner der et emne husker stadig vanskeligere sekvenser. Det totale råpoengområdet for begge seksjoner er 0-32. Råpoengsummen konverteres deretter til en tscore basert på normative områder etter alder og kjønn, fra 0-100. For både rå- og tscore reflekterer en høyere poengsum bedre ytelse. LNS består av 24 stadig vanskeligere sekvenser av bokstaver og tall som et emne skal huske og gjenta tilbake i numerisk-alfa-sekvensiell rekkefølge. Det totale råpoengområdet er 0-24. Råpoengsummen konverteres deretter til en tscore basert på normative områder etter alder og kjønn, fra 0-100. For både rå- og tscore reflekterer en høyere poengsum bedre ytelse. Arbeidsminnets sammensatte poengsum beregnes ved å summere WMS- og LNS-tscore, fra 0-200, en høyere tscore reflekterer bedre ytelse. |
Baseline, uke 2, uke 4, uke 6, uke 8
|
|
Verbal læring Sammensatte poengsendringer
Tidsramme: Baseline, uke 2, uke 4, uke 6, uke 8
|
Verbal læring (sammensatt poengsum av Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R)). HVLT-R har 3 forsøk der et forsøksperson husker har mange ord fra en liste på 12 som de kan. Det totale antallet tilbakekalte for hvert forsøk summeres og poengsummen er mellom 0-36. Råpoengsummen konverteres deretter til en tscore basert på normative områder etter alder og kjønn, fra 0-100. For både rå- og tscore reflekterer en høyere poengsum bedre ytelse. Den sammensatte poengsummen for verbal læring beregnes ved å bruke HVLT-R tscore, en høyere tscore reflekterer bedre ytelse. |
Baseline, uke 2, uke 4, uke 6, uke 8
|
|
Antall forsøkspersoner med total testosteronreduksjon
Tidsramme: uke 2, uke 4, uke 8
|
Antall personer med total testosteronreduksjon, som definert som en reduksjon i total testosteronplasmakonsentrasjon på 50 % fra baseline for to påfølgende post-randomiseringsverdier
|
uke 2, uke 4, uke 8
|
|
Antall personer med QTc-forlengelse
Tidsramme: Uke 4, uke 8
|
Antall individer med QTc-forlengelse, som definert som alle individer med en endring fra baseline på 60 msek eller mer i løpet av de aktive behandlingsfasene
|
Uke 4, uke 8
|
|
Cortical Target Engagement
Tidsramme: Utgangspunkt, 8 uker
|
For å bestemme om LY500307 demonstrerer kortikalt målengasjement, vurdert ved endringer i N-ryggen i frontal-parietale regioner under MR.
|
Utgangspunkt, 8 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 1303010802
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .