Die Wirksamkeit und Sicherheit eines selektiven Östrogenrezeptor-Beta-Agonisten (LY500307) für negative Symptome und kognitive Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit Schizophrenie (Beta)
Die primären Ziele dieser Anwendung sind die Feststellung, ob der selektive ERβ-Agonist LY500307 bei Zugabe zu Antipsychotika negative und/oder kognitive Symptome bei Patienten mit Schizophrenie verbessert. Die zu testenden spezifischen Hypothesen sollen bestimmen, ob LY500307 in dieser Population sicher und gut verträglich ist und ob es ein ausreichendes Wirksamkeitssignal hervorruft, um es für weitere Tests bei Schizophrenie voranzutreiben. Derzeit läuft ein zweistufiges, adaptives Phase-1b/Phase-2a-Versuchsdesign („unterlegen Sie die niedrigere Dosis“), das drei Studien (klinische Dosisoptimierung, kortikale Target-Engagement-Bestätigung und Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertung) in einer einzigen klinischen Studie kombiniert.
Phase 1 wurde in Jahr 1 durchgeführt und Phase 2 wird in den Jahren 2 und 3 durchgeführt. Das Ziel von Stufe 1 bestand darin, die höchste Dosis zu identifizieren und voranzutreiben, die kein Sicherheitssignal zeigte und eine Zielselektivität aufwies, wie durch das Fehlen einer TT-Unterdrückung bestimmt wurde. Dieses Kriterium wurde bei beiden Dosierungen erfüllt, die größere der beiden (75 mg/Tag-Dosis) wurde auf Stufe 2 vorgerückt. Darüber hinaus gab es bei beiden keinen Hinweis auf eine ERα-Rezeptoraktivierung (d. h. kein Muster von TT-Abnahmen oder Feminisierungs-UEs). Dosis (25 mg/Tag und 75 mg/Tag). Ein dritter Arm mit 150 mg/Tag wurde zu Stufe 2 zur Bewertung hinzugefügt. Stufe 2 führt zu den folgenden drei Armen: Placebo, 75 mg/Tag und 150 mg/Tag. Die Ziele von Phase 2 sind die weitere Bewertung der LY500307-Dosen auf Sicherheit und Zielselektivität, die Bestätigung der kortikalen Zielbindung und die Bewertung der Wirksamkeit.
Primäres Ziel 1: Bestimmung, ob LY500307 eine kortikale Zielbindung zeigt, wie durch fMRI/N-back in frontal-parietalen Regionen beurteilt. Sekundäre Messgrößen für die Zielerfassung sind episodisches fMRI-Gedächtnis, Pseudo-Continuous Arterial Spin Labeling, Mismatch Negativity/evoked response potentials, Auditory Steady State Response, Auditory P300 und Quantitative EEG (QEEG).
Primäres Ziel 2: Bestimmung, ob LY500307 Placebo bei einem oder mehreren der primären Wirksamkeitsendpunkte überlegen ist: negative Symptome (Negative Symptom Assessment Scale – 16-Punkte-Gesamtpunktzahl), Arbeitsgedächtnis (die zusammengesetzte Punktzahl für die Buchstaben-Nummern-Sequenzierung und Räumlichkeit Span-Tests) und verbales Gedächtnis (Hopkins Verbal Learning Test).
Primäres Ziel 3: Bestimmung, ob LY500307 die Plasmakonzentrationen von Gesamttestosteron (TT) reduziert, was auf einen Verlust der Selektivität für ERβ und die Aktivierung von ERα hinweist, unter Verwendung der folgenden Kriterien: Abnahme der TT-Plasmakonzentrationen um 50 % gegenüber dem Ausgangswert in 50 % der Fälle Probanden pro Arm, die für zwei aufeinanderfolgende Werte nach der Randomisierung mit LY500307 in Phase 1 und Phase 2 der Studie behandelt wurden.
Primäres Ziel 4: Bewertung der Sicherheit von LY500307 durch Bestimmung, ob SUEs, UEs „wahrscheinlich im Zusammenhang mit dem Studienmedikament“, QTc-Verlängerung, TT-Unterdrückung (50 %ige Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) und Bewertung anderer Sicherheitssignale vorliegen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Vereinigte Staaten, 46222
- Larue D Carter Memorial Hospital
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Indianapolis, Indiana, Vereinigte Staaten, 46202
- Indiana University Center for NeuroImaging
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Indianapolis, Indiana, Vereinigte Staaten, 46202
- IU Biostatistics
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Indianapolis, Indiana, Vereinigte Staaten, 46202
- Prevention and Recovery Center for Early Psychosis
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- 18 bis 65 Jahre bei Studieneintritt
- Männlich
- DSM IV-TR-Diagnose von Schizophrenie, bestätigt durch strukturiertes klinisches Interview für DSM-IV-TR (SCID)
- Ambulanter oder stationärer Status
- Leichter bis mittelschwerer Gesamtschweregrad der Erkrankung, definiert durch einen CGI-S-Score von weniger als oder gleich 4 (mäßig krank) bei Randomisierung
- Moderate negative Symptome, definiert durch einen PANSS-Subscore für negative Symptome größer oder gleich 11.
Klinische Stabilität wie definiert durch:
- Keine Exazerbation der Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes innerhalb von vier Wochen vor der Randomisierung zu einer Intensivierung der Behandlung führt, und
- Keine Änderung der antipsychotischen Medikation für mindestens vier Wochen vor der Randomisierung
Ausschlusskriterien:
- Personen mit aktuellen akuten, schweren oder instabilen Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unzureichend kontrollierter Diabetes, Asthma, COPD, schwere Hypertriglyzeridämie, kürzliche zerebrovaskuläre Unfälle, akute systemische Infektion oder immunologische Erkrankung, instabile Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Mangelernährung oder Leber-, gastroenterologische, respiratorische, endokrinologische, neurologische, hämatologische oder infektiöse Nierenerkrankungen
- Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Prostatakrebs, Brustkrebs oder anderen klinisch signifikanten neoplastischen Erkrankungen (außer Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen der Haut)
- Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Schlaganfall, venöser Thromboembolie, Lungenembolie, Parese oder Lähmung, die thrombogenen Ursprungs sein können
- Probanden, die derzeit eine Testosteronersatztherapie oder Medikamente erhalten, die die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beeinflussen.
- Patienten mit klinisch signifikanten extrapyramidalen Zeichen (EPS), definiert durch eine Punktzahl von >20 auf der Simpson-Angus-Skala (SAS)
- Klinisch signifikante Anomalie im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ein korrigiertes QT-Intervall (Bazett; QTcB) >450 ms. Wiederholungs-EKGs können nach Ermessen des Hauptforschers durchgeführt werden.
- Probanden mit bekannter medizinischer Vorgeschichte mit positivem (HIV+) Status des Human Immunodeficiency Virus
- Probanden mit einer aktiven Anfallsleiden
- Patienten mit implantiertem Schrittmacher, Medikamentenpumpe, Vagusstimulator, Tiefenhirnstimulator, TENS-Gerät, ventrikuloperitonealem Shunt oder anderen Kontraindikationen für die Durchführung eines MRT-Scans
- Bekannter IQ von weniger als 70 basierend auf der Krankengeschichte
- Aktuelle DSM IV-TR Diagnose einer Substanzabhängigkeit (ohne Koffein und Nikotin)
- Probanden, die positiv auf (1) Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder (2) Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) mit oder ohne positiven Hepatitis-B-Kern-Gesamtantikörper getestet werden
- Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert durch eine Kreatinin-Clearance (CrCl) < 60 ml/min (gemessen anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung) beim Screening. Eine Wiederholungsbewertung kann nach Ermessen des Hauptprüfarztes durchgeführt werden.
- Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, definiert durch Lebertransaminasen oder Gesamtbilirubin > 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Eine Wiederholungsbewertung kann nach Ermessen des Hauptprüfarztes durchgeführt werden.
- Probanden, die ein hohes Risiko für Suizidhandlungen einschätzten – aktive Suizidgedanken, wie durch klinisches Interview bestimmt ODER jeder Suizidversuch in den 30 Tagen vor dem Screening
- Probanden, die an einer klinischen Studie mit einer pharmakologischen Behandlungsintervention teilgenommen haben, für die sie in den vier Wochen vor der Randomisierung studienbezogene Medikamente erhalten haben ODER Probanden, die derzeit (innerhalb von 1 Dosierungsintervall plus vier Wochen) mit einer Prüfdepotformulierung eines Antipsychotikums behandelt werden Medikament
- Probanden, die offen aggressives Verhalten zeigen oder die nach Ansicht des Ermittlers ein erhebliches Gefahrenrisiko darstellen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: LY500307 150mg
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LY500307 150 mg Tagesdosis (6 Kapseln mit 25 mg) für 8 Wochen
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Placebo-Komparator: Placebo
Placebo 6 Pillen eines inaktiven Medikaments
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6 Placebo-Kapseln täglich für 8 Wochen
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Experimental: LY500307 75mg
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LY500307 75 mg Tagesdosis (3 Kapseln mit 25 mg und 3 Kapseln Placebo) für 8 Wochen
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Experimental: LY500307 25mg
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LY500307 25 mg Tagesdosis (1 Kapsel mit 25 mg und 5 Kapseln Placebo) für 8 Wochen
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Negative Symptomveränderungen – Bewertungsskala für negative Symptome – 16 Punkte (NSA-16) Gesamtpunktzahl
Zeitfenster: Baseline, Woche 2, Woche 4, Woche 6, Woche 8
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Die Bewertungsskala für negative Symptome – 16 Punkte (NSA-16) wird verwendet, um Ärzten dabei zu helfen, Verhaltensweisen (nicht Psychopathologie) einzuschätzen, die häufig mit negativen Symptomen von Schizophrenie in Verbindung gebracht werden.
Die Skala bewertet die Probanden mit 16 „Ankern“, ist ein halbstrukturiertes, klinisches Interview, und jedes Item wird mit 1 bis 6 bewertet.
Die Gesamtpunktzahl ist die Summe der 16 spezifischen Punkte und reicht von 16 bis 96; eine höhere Punktzahl weist auf eine größere Schwere der Erkrankung hin.
Darüber hinaus gibt es ein globales Rating, das die Gesamtbewertung der negativen Symptome eines Probanden darstellt.
Die Bewertung sollte kein Durchschnitt eines bestimmten Verhaltens sein, sondern eine Gestalt von allem, was im Interview beobachtet wurde.
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Baseline, Woche 2, Woche 4, Woche 6, Woche 8
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Änderungen des Composite Score im Arbeitsgedächtnis
Zeitfenster: Baseline, Woche 2, Woche 4, Woche 6, Woche 8
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Arbeitsgedächtnis (zusammengesetzter Score der Wechsler Memory Scale-III: Spatial Span (WMS) und Letter Number Span (LNS) Tests). WMS hat 2 Abschnitte, in denen sich ein Thema an immer schwierigere Sequenzen erinnert. Der gesamte Rohwertbereich für beide Abschnitte beträgt 0-32. Der Rohwert wird dann basierend auf normativen Bereichen nach Alter und Geschlecht, die von 0-100 reichen, in einen tscore umgewandelt. Sowohl für den Roh- als auch für den Tscore spiegelt eine höhere Punktzahl eine bessere Leistung wider. LNS besteht aus 24 zunehmend schwieriger werdenden Folgen von Buchstaben und Zahlen, die sich ein Proband merken und in numerisch-alphanumerischer Reihenfolge wiederholen muss. Der gesamte Rohwertbereich liegt zwischen 0 und 24. Der Rohwert wird dann basierend auf normativen Bereichen nach Alter und Geschlecht, die von 0-100 reichen, in einen tscore umgewandelt. Sowohl für den Roh- als auch für den Tscore spiegelt eine höhere Punktzahl eine bessere Leistung wider. Der zusammengesetzte Wert des Arbeitsgedächtnisses wird durch Summieren der WMS- und LNS-tscores berechnet, die von 0 bis 200 reichen, ein höherer tscore spiegelt eine bessere Leistung wider. |
Baseline, Woche 2, Woche 4, Woche 6, Woche 8
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Änderungen der zusammengesetzten Punktzahl für verbales Lernen
Zeitfenster: Baseline, Woche 2, Woche 4, Woche 6, Woche 8
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Verbales Lernen (zusammengesetzte Punktzahl des Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R)). Der HVLT-R hat 3 Versuche, in denen sich ein Proband an viele Wörter aus einer Liste von 12 erinnert, wie er kann. Die für jeden Versuch abgerufene Gesamtzahl wird summiert und der Punktebereich liegt zwischen 0 und 36. Der Rohwert wird dann basierend auf normativen Bereichen nach Alter und Geschlecht, die von 0-100 reichen, in einen tscore umgewandelt. Sowohl für den Roh- als auch für den Tscore spiegelt eine höhere Punktzahl eine bessere Leistung wider. Der zusammengesetzte Wert für verbales Lernen wird anhand des HVLT-R-tscores berechnet, ein höherer tscore spiegelt eine bessere Leistung wider. |
Baseline, Woche 2, Woche 4, Woche 6, Woche 8
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Anzahl der Probanden mit vollständiger Testosteronreduktion
Zeitfenster: Woche 2, Woche 4, Woche 8
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Anzahl der Probanden mit Gesamttestosteronreduktion, definiert als Abnahme der Gesamttestosteron-Plasmakonzentrationen um 50 % gegenüber dem Ausgangswert für zwei aufeinanderfolgende Werte nach der Randomisierung
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Woche 2, Woche 4, Woche 8
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Anzahl der Probanden mit QTc-Verlängerung
Zeitfenster: Woche 4, Woche 8
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Anzahl der Studienteilnehmer mit QTc-Verlängerung, definiert als jeder Studienteilnehmer mit einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von 60 ms oder mehr während der aktiven Behandlungsphasen
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Woche 4, Woche 8
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Kortikale Zielbindung
Zeitfenster: Grundlinie, 8 Wochen
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Um zu bestimmen, ob LY500307 eine kortikale Zielbindung zeigt, wie anhand von Veränderungen im N-Rücken in frontal-parietalen Regionen während der MRT beurteilt.
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Grundlinie, 8 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 1303010802
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