Эффективность и безопасность селективного бета-агониста эстрогеновых рецепторов (LY500307) при негативных симптомах и когнитивных нарушениях, связанных с шизофренией (Beta)
Основными целями этой заявки являются определение того, улучшает ли селективный агонист ERβ LY500307 при добавлении к антипсихотическим препаратам негативные и/или когнитивные симптомы у пациентов с шизофренией. Конкретные гипотезы, которые необходимо проверить, заключаются в том, чтобы определить, является ли LY500307 безопасным и хорошо переносимым в этой популяции, а также вызывает ли он достаточный сигнал эффективности для дальнейшего тестирования при шизофрении. В настоящее время проводится двухэтапный адаптивный экспериментальный дизайн фазы 1b/фазы 2a («снижение меньшей дозы»), который объединяет три исследования (оптимизация клинической дозы, подтверждение вовлечения коры головного мозга и оценка эффективности и безопасности) в одно клиническое испытание.
1-й этап был проведен в 1-м году, 2-й этап будет проведен во 2-м и 3-м годах. Цель этапа 1 состояла в том, чтобы идентифицировать и повысить максимальную дозу, которая не продемонстрировала сигнала безопасности и имела целевую селективность, определяемую отсутствием подавления ТТ. Этот критерий был выполнен при обеих дозах, большая из двух (доза 75 мг/день) была переведена на Стадию 2. Кроме того, не было никаких предположений об активации рецептора ERα (т. дозы (25 мг/день и 75 мг/день). Третья группа по 150 мг/день была добавлена к Стадии 2 для оценки. Стадия 2 приводит к следующим трем группам: плацебо, 75 мг/день и 150 мг/день. Целями этапа 2 являются дальнейшая оценка доз LY500307 на предмет безопасности и избирательности мишеней, подтверждение вовлечения кортикальных мишеней и оценка эффективности.
Основная цель 1: определить, демонстрирует ли LY500307 взаимодействие с кортикальными мишенями по оценке фМРТ/N-back в лобно-теменных областях. Вторичными показателями вовлечения цели являются эпизодическая память фМРТ, псевдонепрерывная маркировка артериального спина, несоответствие потенциалов отрицательности / вызванного ответа, слуховой ответ в устойчивом состоянии, слуховой P300 и количественная ЭЭГ (QEEG).
Основная цель 2: Определить, превосходит ли LY500307 плацебо по одной или нескольким первичным конечным точкам эффективности: негативные симптомы (Шкала оценки негативных симптомов — общий балл из 16 пунктов), рабочая память (составная оценка по буквенно-цифровым последовательностям и пространственным Span test) и вербальной памяти (Hopkins Verbal Learning Test).
Основная цель 3: определить, снижает ли LY500307 концентрации общего тестостерона (ТТ) в плазме, что свидетельствует о потере селективности в отношении ERβ и вовлечении ERα, с использованием следующих критериев: снижение концентрации ТТ в плазме на 50% по сравнению с исходным уровнем у 50% субъектов на группу, получавших два последовательных значения после рандомизации с помощью LY500307 на этапе 1 и этапе 2 исследования.
Основная цель 4: Оценить безопасность LY500307 путем определения наличия СНЯ, НЯ, «вероятно связанных с исследуемым препаратом», удлинения интервала QTc, подавления ТТ (50% снижение по сравнению с исходным уровнем) и оценить другие сигналы безопасности.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Соединенные Штаты, 46222
- Larue D Carter Memorial Hospital
-
Indianapolis, Indiana, Соединенные Штаты, 46202
- Indiana University Center for NeuroImaging
-
Indianapolis, Indiana, Соединенные Штаты, 46202
- IU Biostatistics
-
Indianapolis, Indiana, Соединенные Штаты, 46202
- Prevention and Recovery Center for Early Psychosis
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Возраст от 18 до 65 лет на момент поступления в учебу
- Мужчина
- Диагноз шизофрении по DSM IV-TR, подтвержденный структурированным клиническим интервью для DSM-IV-TR (SCID)
- Амбулаторный или стационарный статус
- Общая тяжесть заболевания от легкой до умеренной, определяемая по шкале CGI-S менее или равной 4 (умеренное заболевание) при рандомизации
- Умеренные уровни негативных симптомов, определяемые суббаллом негативных симптомов PANSS, превышающим или равным 11.
Клиническая стабильность, определяемая по:
- Отсутствие обострения заболевания, ведущего к интенсификации лечения, по мнению исследователя, в течение четырех недель до рандомизации, и
- Никаких изменений в антипсихотических препаратах в течение как минимум четырех недель до рандомизации.
Критерий исключения:
- Субъекты с текущими острыми, серьезными или нестабильными заболеваниями, включая, помимо прочего: неадекватно контролируемый диабет, астму, ХОБЛ, тяжелую гипертриглицеридемию, недавние нарушения мозгового кровообращения, острую системную инфекцию или иммунологическое заболевание, нестабильные сердечно-сосудистые заболевания, недоедание или печеночную недостаточность. почечные гастроэнтерологические, респираторные, эндокринологические, неврологические, гематологические или инфекционные заболевания
- Известный или предполагаемый рак предстательной железы, рак молочной железы или другое клинически значимое неопластическое заболевание (кроме плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи) в анамнезе.
- Известный или подозреваемый тромбоз глубоких вен, инсульт, венозная тромбоэмболия, легочная эмболия, парез или паралич в анамнезе, которые могут иметь тромбогенное происхождение
- Субъекты, в настоящее время получающие заместительную терапию тестостероном или препараты, влияющие на ось гипоталамус-гипофиз-гонады.
- Субъекты с клинически значимыми экстрапирамидными симптомами (EPS), определяемыми оценкой> 20 баллов по шкале Симпсона-Ангуса (SAS)
- Клинически значимая аномалия на электрокардиограмме (ЭКГ), включая, помимо прочего, скорректированный интервал QT (интервал Базетта; QTcB)> 450 мс. Повторные ЭКГ могут быть выполнены по усмотрению главного исследователя.
- Субъекты с известным медицинским анамнезом положительного статуса вируса иммунодефицита человека (ВИЧ+)
- Субъекты с активным судорожным расстройством
- Субъекты с имплантированным кардиостимулятором, лекарственной помпой, стимулятором блуждающего нерва, глубоким стимулятором головного мозга, устройством ЧЭНС, вентрикулоперитонеальным шунтом или другими противопоказаниями к прохождению МРТ.
- Известный IQ ниже 70 на основании истории болезни
- Текущий диагноз DSM IV-TR зависимости от психоактивных веществ (за исключением кофеина и никотина)
- Субъекты с положительным результатом теста на (1) антитела к вирусу гепатита С или (2) поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) с положительным общим антителом к ядру гепатита В или без него.
- Субъекты с нарушением функции почек от умеренной до тяжелой степени, определяемым по клиренсу креатинина (CrCl) < 60 мл/мин (измеряется по уравнению Кокрофта-Голта) при скрининге. Повторная оценка может быть проведена по усмотрению главного исследователя.
- Субъекты с печеночной недостаточностью, определяемой трансаминазами печени или общим билирубином > 3 × верхний предел нормы (ВГН). Повторная оценка может быть проведена по усмотрению главного исследователя.
- Субъекты с высоким риском суицидальных действий - активные суицидальные мысли по результатам клинического опроса ИЛИ любые суицидальные попытки за 30 дней до скрининга
- Субъекты, которые участвовали в клиническом исследовании с любым фармакологическим лечебным вмешательством, для которого они получали лекарство, связанное с исследованием, за четыре недели до рандомизации ИЛИ субъекты, получающие в настоящее время лечение (в пределах 1 интервала дозирования плюс четыре недели) с исследуемой депо-формой антипсихотика медикамент
- Субъекты, которые демонстрируют откровенно агрессивное поведение или которые, по мнению исследователя, представляют значительный риск опасности
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: LY500307 150 мг
|
LY500307 150 мг в день (6 капсул по 25 мг) в течение 8 недель.
|
|
Плацебо Компаратор: плацебо
плацебо 6 таблеток неактивного препарата
|
6 капсул плацебо в день в течение 8 недель.
|
|
Экспериментальный: LY500307 75 мг
|
LY500307 75 мг в день (3 капсулы по 25 мг и 3 капсулы плацебо) в течение 8 недель.
|
|
Экспериментальный: LY500307 25 мг
|
LY500307 25 мг в день (1 капсула по 25 мг и 5 капсул плацебо) в течение 8 недель.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Негативные изменения симптомов - Шкала оценки негативных симптомов - Общий балл из 16 пунктов (NSA-16)
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 6, неделя 8
|
Шкала оценки негативных симптомов - 16 пунктов (NSA-16) используется, чтобы помочь клиницистам оценить поведение (не психопатологию), обычно связанное с негативными симптомами шизофрении.
Шкала ранжирует испытуемых по 16 «якорям», представляет собой полуструктурированное клиническое интервью, и каждый пункт оценивается от 1 до 6.
Общий балл представляет собой сумму 16 конкретных пунктов и колеблется от 16 до 96; более высокий балл указывает на большую тяжесть заболевания.
Кроме того, существует глобальный рейтинг, который представляет собой общую оценку негативных симптомов субъекта.
Рейтинг должен быть не средним показателем какого-либо конкретного поведения, а суммой всего, что наблюдалось в ходе интервью.
|
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 6, неделя 8
|
|
Изменения в сводной оценке рабочей памяти
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 6, неделя 8
|
Рабочая память (составная оценка тестов Wechsler Memory Scale-III: Spatial Span (WMS) и Letter Number Span (LNS)). В WMS есть 2 раздела, в которых испытуемый вспоминает все более сложные последовательности. Общий диапазон необработанных баллов для обоих разделов составляет 0-32. Затем необработанный балл преобразуется в t-балл на основе нормативных диапазонов по возрасту и полу в диапазоне от 0 до 100. Как для исходного, так и для tscore более высокий балл отражает лучшую производительность. LNS состоит из 24 все более сложных последовательностей букв и цифр, которые субъект должен вспомнить и повторить в последовательном порядке Numeric-Alpha. Общий диапазон необработанных баллов составляет 0–24. Затем необработанный балл преобразуется в t-балл на основе нормативных диапазонов по возрасту и полу в диапазоне от 0 до 100. Как для исходного, так и для tscore более высокий балл отражает лучшую производительность. Составной показатель рабочей памяти рассчитывается путем суммирования t-показателей WMS и LNS в диапазоне от 0 до 200, чем выше t-показатель, тем выше производительность. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 6, неделя 8
|
|
Изменения составной оценки вербального обучения
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 6, неделя 8
|
Вербальное обучение (общая оценка пересмотренного теста вербального обучения Хопкинса (HVLT-R)). HVLT-R имеет 3 испытания, в которых испытуемый вспоминает как можно больше слов из списка из 12. Суммарное количество отзывов для каждого испытания суммируется, и диапазон баллов составляет от 0 до 36. Затем необработанный балл преобразуется в t-балл на основе нормативных диапазонов по возрасту и полу в диапазоне от 0 до 100. Как для исходного, так и для tscore более высокий балл отражает лучшую производительность. Составной балл вербального обучения рассчитывается с использованием tscore HVLT-R, более высокий tscore отражает лучшую производительность. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 6, неделя 8
|
|
Количество субъектов с полным снижением уровня тестостерона
Временное ограничение: 2 неделя, 4 неделя, 8 неделя
|
Количество субъектов со снижением общего тестостерона, определяемым как снижение концентрации общего тестостерона в плазме на 50% по сравнению с исходным уровнем для двух последовательных значений после рандомизации.
|
2 неделя, 4 неделя, 8 неделя
|
|
Количество субъектов с удлинением интервала QTc
Временное ограничение: Неделя 4, Неделя 8
|
Количество субъектов с удлинением интервала QTc, определяемым как любой субъект с изменением исходного уровня на 60 мсек или более во время активных фаз лечения.
|
Неделя 4, Неделя 8
|
|
Вовлечение кортикальной мишени
Временное ограничение: Исходный уровень, 8 недель
|
Чтобы определить, демонстрирует ли LY500307 корковое взаимодействие с мишенью, оцениваемое по изменениям N-задней части в лобно-теменных областях во время МРТ.
|
Исходный уровень, 8 недель
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 1303010802
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .