La eficacia y seguridad de un agonista beta selectivo del receptor de estrógeno (LY500307) para los síntomas negativos y el deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (Beta)
Los objetivos principales de esta solicitud son determinar si el agonista selectivo de ERβ LY500307, cuando se agrega a medicamentos antipsicóticos, mejora los síntomas negativos y/o cognitivos en pacientes con esquizofrenia. Las hipótesis específicas que se probarán son para determinar si LY500307 es seguro y bien tolerado en esta población y si provoca una señal de eficacia suficiente para adelantar pruebas adicionales en esquizofrenia. Se encuentra en curso un diseño experimental adaptativo de dos etapas Fase 1b/Fase 2a ("cancelar la dosis inferior") que combina tres estudios (optimización de la dosis clínica, confirmación del compromiso del objetivo cortical y evaluación de la eficacia y la seguridad) en un solo ensayo clínico.
La Etapa 1 se realizó en el año 1 y la Etapa 2 se llevará a cabo en los años 2 y 3. El objetivo de la Etapa 1 era identificar y promover la dosis más alta que no demostrara una señal de seguridad y tuviera selectividad de objetivo determinada por la falta de supresión de TT. Este criterio se cumplió con ambas dosis, la mayor de las dos (dosis de 75 mg/día) avanzó a la Etapa 2. Además, no hubo indicios de activación del receptor ERα (es decir, ningún patrón de disminución de TT o AE de feminización) en ninguno de los dos. dosis (25 mg/día y 75 mg/día). Se agregó un tercer brazo de 150 mg/día a la Etapa 2 para evaluación. La etapa 2 da como resultado los siguientes tres brazos: placebo, 75 mg/día y 150 mg/día. Los objetivos de la Etapa 2 son evaluar más a fondo las dosis de LY500307 en cuanto a seguridad y selectividad de destino, confirmar el compromiso de destino cortical y evaluar la eficacia.
Objetivo principal 1: Determinar si LY500307 demuestra compromiso de destino cortical según lo evaluado por fMRI/N-back en las regiones frontal-parietales. Las medidas secundarias del compromiso del objetivo son la memoria episódica fMRI, el etiquetado de espín arterial pseudocontinuo, la negatividad de desajuste/potenciales de respuesta evocada, la respuesta de estado estacionario auditivo, el P300 auditivo y el EEG cuantitativo (QEEG).
Objetivo principal 2: Determinar si LY500307 es superior al placebo para uno o más de los criterios de valoración principales de eficacia: síntomas negativos (Escala de evaluación de síntomas negativos - puntuación total de 16 ítems), memoria de trabajo (la puntuación compuesta para la secuenciación de números de letras y espacial Span tests) y memoria verbal (Prueba de aprendizaje verbal de Hopkins).
Objetivo principal 3: Determinar si LY500307 reduce las concentraciones plasmáticas de testosterona total (TT), lo que es indicativo de pérdida de selectividad para ERβ y participación de ERα, utilizando los siguientes criterios: Disminución de las concentraciones plasmáticas de TT del 50 % desde el inicio en el 50 % de sujetos por brazo tratados para dos valores posteriores a la aleatorización consecutivos con LY500307 en la Etapa 1 y la Etapa 2 del ensayo.
Objetivo principal 4: Evaluar la seguridad de LY500307 determinando si hay SAE, EA "probablemente relacionados con el fármaco del estudio", prolongación del intervalo QTc, supresión del TT (reducción del 50 % desde el valor inicial) y evaluar otras señales de seguridad.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46222
- Larue D Carter Memorial Hospital
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Indiana University Center for NeuroImaging
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- IU Biostatistics
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Prevention and Recovery Center for Early Psychosis
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- 18 a 65 años de edad al ingreso al estudio
- Masculino
- Diagnóstico de esquizofrenia según el DSM IV-TR confirmado por una entrevista clínica estructurada para el DSM-IV-TR (SCID)
- Estado de paciente ambulatorio o hospitalizado
- Gravedad general de la enfermedad de leve a moderada definida por una puntuación CGI-S menor o igual a 4 (moderadamente enfermo) en la aleatorización
- Niveles moderados de síntomas negativos definidos por una subpuntuación de síntomas negativos de la PANSS mayor o igual a 11.
Estabilidad clínica definida por:
- Sin exacerbación de la enfermedad que conduzca a una intensificación del tratamiento en opinión del investigador dentro de las cuatro semanas anteriores a la aleatorización, y
- Ningún cambio en la medicación antipsicótica durante al menos cuatro semanas antes de la aleatorización
Criterio de exclusión:
- Sujetos con afecciones médicas agudas, graves o inestables actuales, que incluyen, entre otros: diabetes mal controlada, asma, EPOC, hipertrigliceridemia grave, accidentes cerebrovasculares recientes, infección sistémica aguda o enfermedad inmunológica, trastornos cardiovasculares inestables, desnutrición o enfermedad hepática, enfermedades renales gastroenterológicas, respiratorias, endocrinológicas, neurológicas, hematológicas o infecciosas
- Antecedentes conocidos o sospechados de cáncer de próstata, cáncer de mama u otra enfermedad neoplásica clínicamente significativa (que no sea carcinoma de células escamosas o basocelular de la piel)
- Historia conocida o sospechada de trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular, tromboembolismo venoso, embolismo pulmonar, paresia o parálisis que puede ser de origen trombogénico
- Sujetos que actualmente reciben terapia de reemplazo de testosterona o medicamentos que influyen en el eje hipotálamo-pituitario-gonadal.
- Sujetos que tienen signos extrapiramidales clínicamente significativos (EPS) definidos por una puntuación de >20 en la escala Simpson-Angus (SAS)
- Anomalía del electrocardiograma (ECG) clínicamente significativa, que incluye, entre otros, un intervalo QT corregido (de Bazett; QTcB) >450 mseg. Se pueden realizar ECG repetidos a discreción del investigador principal.
- Sujetos con antecedentes médicos conocidos de virus de inmunodeficiencia humana positivo (VIH+)
- Sujetos con un trastorno convulsivo activo
- Sujetos con marcapasos implantado, bomba de medicación, estimulador vagal, estimulador cerebral profundo, unidad TENS, derivación ventriculoperitoneal u otra contraindicación para someterse a una resonancia magnética
- CI conocido inferior a 70 basado en el historial médico
- Diagnóstico DSM IV-TR actual de dependencia de sustancias (excluyendo cafeína y nicotina)
- Sujetos que dan positivo para (1) anticuerpo del virus de la hepatitis C o (2) antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) con o sin anticuerpo total del núcleo de la hepatitis B positivo
- Sujetos con insuficiencia renal de moderada a grave definida por un aclaramiento de creatinina (CrCl) < 60 ml/min (medido mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) en la selección. La evaluación repetida se puede realizar a discreción del investigador principal.
- Sujetos con insuficiencia hepática definida por transaminasas hepáticas o bilirrubina total > 3 × límite superior normal (LSN). La evaluación repetida se puede realizar a discreción del investigador principal.
- Sujetos considerados de alto riesgo de actos suicidas: ideación suicida activa según lo determinado por entrevista clínica O cualquier intento de suicidio en los 30 días anteriores a la selección
- Sujetos que han participado en un ensayo clínico con cualquier intervención de tratamiento farmacológico para el cual recibieron medicación relacionada con el estudio en las cuatro semanas anteriores a la aleatorización O sujetos que actualmente reciben tratamiento (dentro de 1 intervalo de dosificación más cuatro semanas) con una formulación de depósito en investigación de un antipsicótico medicamento
- Sujetos que demuestren un comportamiento abiertamente agresivo o que se considere que representan un riesgo sustancial de peligro en la opinión del investigador
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: LY500307 150 mg
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LY500307 Dosis diaria de 150 mg (6 cápsulas de 25 mg) durante 8 semanas
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Comparador de placebos: placebo
placebo 6 pastillas de medicamento inactivo
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6 cápsulas de placebo al día durante 8 semanas
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Experimental: LY500307 75 mg
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LY500307 Dosis diaria de 75 mg (3 cápsulas de 25 mg y 3 cápsulas de placebo) durante 8 semanas
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Experimental: LY500307 25 mg
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LY500307 Dosis diaria de 25 mg (1 cápsula de 25 mg y 5 cápsulas de placebo) durante 8 semanas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios de síntomas negativos - Escala de evaluación de síntomas negativos - Puntuación total de 16 ítems (NSA-16)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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La Escala de Evaluación de Síntomas Negativos - 16 ítems (NSA-16) se utiliza para ayudar a los médicos a calificar los comportamientos (no la psicopatología) comúnmente asociados con los síntomas negativos de la esquizofrenia.
La escala califica a los sujetos en 16 "anclas", es una entrevista clínica semiestructurada, y cada elemento se califica del 1 al 6.
La puntuación total es la suma de los 16 ítems específicos y oscila entre 16 y 96; una puntuación más alta indica una mayor gravedad de la enfermedad.
Además, existe una calificación global que representa la evaluación general de los síntomas negativos de un sujeto.
La calificación no debe ser un promedio de ningún comportamiento en particular, sino una gestalt de todo lo observado en la entrevista.
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Línea de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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Cambios en la puntuación compuesta de la memoria de trabajo
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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Memoria de trabajo (puntuación compuesta de la escala de memoria de Wechsler-III: pruebas Spatial Spatial (WMS) y Letter Number Span (LNS)). WMS tiene 2 secciones en las que un sujeto recuerda secuencias cada vez más difíciles. El rango de puntaje bruto total para ambas secciones es 0-32. El puntaje bruto luego se convierte en un puntaje ts basado en rangos normativos por edad y sexo, que van de 0 a 100. Tanto para la puntuación bruta como para la puntuación t, una puntuación más alta refleja un mejor rendimiento. LNS consta de 24 secuencias cada vez más difíciles de letras y números que un sujeto debe recordar y repetir en orden secuencial Numérico-Alfa. El rango de puntaje bruto total es 0-24. El puntaje bruto luego se convierte en un puntaje ts basado en rangos normativos por edad y sexo, que van de 0 a 100. Tanto para la puntuación bruta como para la puntuación t, una puntuación más alta refleja un mejor rendimiento. La puntuación compuesta de la memoria de trabajo se calcula sumando las puntuaciones ts de WMS y LNS, que van de 0 a 200; una puntuación ts más alta refleja un mejor rendimiento. |
Línea de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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Cambios en la puntuación compuesta de aprendizaje verbal
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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Aprendizaje verbal (puntuación compuesta del Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R)). El HVLT-R tiene 3 intentos en los que un sujeto recuerda tantas palabras como puede de una lista de 12. El número total recordado para cada ensayo se suma y el rango de puntuación es de 0 a 36. El puntaje bruto luego se convierte en un puntaje ts basado en rangos normativos por edad y sexo, que van de 0 a 100. Tanto para la puntuación bruta como para la puntuación t, una puntuación más alta refleja un mejor rendimiento. La puntuación compuesta de aprendizaje verbal se calcula utilizando la puntuación ts HVLT-R, una puntuación ts más alta refleja un mejor rendimiento. |
Línea de base, semana 2, semana 4, semana 6, semana 8
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Número de sujetos con reducción total de testosterona
Periodo de tiempo: semana 2, semana 4, semana 8
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Número de sujetos con reducción de testosterona total, definida como una disminución de las concentraciones plasmáticas de testosterona total del 50 % desde el valor inicial durante dos valores posteriores a la aleatorización consecutivos
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semana 2, semana 4, semana 8
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Número de sujetos con prolongación QTc
Periodo de tiempo: Semana 4, Semana 8
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Número de sujetos con prolongación del intervalo QTc, definido como cualquier sujeto con un cambio desde el inicio de 60 mseg o más durante las fases de tratamiento activo
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Semana 4, Semana 8
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Compromiso del objetivo cortical
Periodo de tiempo: Línea de base, 8 semanas
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Para determinar si LY500307 demuestra un compromiso de destino cortical según lo evaluado por los cambios en el N-back en las regiones frontal-parietales durante la resonancia magnética.
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Línea de base, 8 semanas
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- 1303010802
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