Effekten och säkerheten hos en selektiv östrogenreceptor beta-agonist (LY500307) för negativa symtom och kognitiv funktionsnedsättning i samband med schizofreni (Beta)
De primära syftena med denna ansökan är att fastställa om den selektiva ERβ-agonisten LY500307, när den läggs till antipsykotiska läkemedel, förbättrar negativa och/eller kognitiva symtom hos patienter med schizofreni. De specifika hypoteserna som ska testas är att avgöra om LY500307 är säker och väl tolererad i denna population och om den framkallar en tillräcklig effektsignal för att kunna avanceras för ytterligare testning vid schizofreni. En tvåstegs fas 1b/fas 2a adaptiv ("dropp den sämre dosen") experimentell design pågår som kombinerar tre studier (klinisk dosoptimering, bekräftelse av kortikalt målengagemang och effekt- och säkerhetsbedömning) till en enda klinisk prövning.
Etapp 1 genomfördes i årskurs 1 och etapp 2 kommer att genomföras i år 2 och 3. Målet med steg 1 var att identifiera och avancera den högsta dosen som inte visade en säkerhetssignal och som hade målselektivitet som bestämts av avsaknad av TT-suppression. Detta kriterium uppfylldes vid båda doserna, den största av de två (75 mg/dag dos) avancerade till steg 2. Dessutom fanns det inget förslag på ERα-receptoraktivering (dvs. inget mönster av TT-minskningar eller feminiserings-AE) vid någondera dos (25 mg/dag och 75 mg/dag). En tredje arm på 150 mg/dag lades till steg 2 för utvärdering. Steg 2 resulterar i följande tre armar: placebo, 75 mg/dag och 150 mg/dag. Målen för steg 2 är att ytterligare utvärdera LY500307-doser för säkerhet och målselektivitet, bekräfta kortikalt målengagemang och bedöma effektiviteten.
Primärt mål 1: Att avgöra om LY500307 visar kortikalt målengagemang enligt bedömning av fMRI/N-back i frontala-parietala regioner. Sekundära mått på målengagemang är episodiskt fMRI-minne, Pseudo-kontinuerlig arteriell spin-märkning, missmatchningsnegativitet/framkallad responspotential, Auditivt stabilt tillståndssvar, Auditivt P300 och kvantitativt EEG (QEEG).
Primärt mål 2: Att avgöra om LY500307 är överlägsen placebo för en eller flera av de primära effektmåtten: negativa symtom (Negative Symptom Assessment Scale - 16-post totalpoäng), arbetsminne (sammansatta poängen för bokstavsnummersekvensering och spatial Span-test) och verbalt minne (Hopkins Verbal Learning Test).
Primärt mål 3: Att avgöra om LY500307 minskar totala testosteron (TT) plasmakoncentrationer, vilket tyder på förlust av selektivitet för ERβ och engagemang av ERα, med hjälp av följande kriterier: Minska TT plasmakoncentrationer med 50 % från baslinjen i 50 % av försökspersoner per arm behandlade för två på varandra följande post-randomiseringsvärden med LY500307 i steg 1 och steg 2 av försöket.
Primärt mål 4: Att bedöma säkerheten för LY500307 genom att fastställa om det finns SAE, biverkningar "troligen relaterade till studieläkemedlet", QTc-förlängning, TT-undertryckning (50 % minskning från baslinjen) och att utvärdera andra säkerhetssignaler.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Förenta staterna, 46222
- Larue D Carter Memorial Hospital
-
Indianapolis, Indiana, Förenta staterna, 46202
- Indiana University Center for NeuroImaging
-
Indianapolis, Indiana, Förenta staterna, 46202
- IU Biostatistics
-
Indianapolis, Indiana, Förenta staterna, 46202
- Prevention and Recovery Center for Early Psychosis
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- 18 till 65 år vid studiestart
- Manlig
- DSM IV-TR-diagnos av schizofreni bekräftad av Structured Clinical Interview for DSM-IV-TR (SCID)
- Status för öppenvård eller slutenvård
- Mild till måttlig övergripande sjukdomsallvarlighet definierad av ett CGI-S-poäng på mindre än eller lika med 4 (måttligt sjuk) vid randomisering
- Måttliga nivåer av negativa symtom enligt definitionen av ett PANSS-negativt symtomunderpoäng högre än eller lika med 11.
Klinisk stabilitet enligt definitionen av:
- Ingen förvärring av sjukdom som leder till intensifiering av behandlingen enligt utredaren inom fyra veckor före randomisering, och
- Ingen förändring av antipsykotisk medicinering under minst fyra veckor före randomisering
Exklusions kriterier:
- Patienter med aktuella akuta, allvarliga eller instabila medicinska tillstånd, inklusive, men inte begränsat till: otillräckligt kontrollerad diabetes, astma, KOL, svår hypertriglyceridemi, nyligen inträffade cerebrovaskulära olyckor, akut systemisk infektion eller immunologisk sjukdom, instabila kardiovaskulära sjukdomar, undernäring eller lever, renala gastroenterologiska, respiratoriska, endokrinologiska, neurologiska, hematologiska eller infektionssjukdomar
- Känd eller misstänkt historia av prostatacancer, bröstcancer eller annan kliniskt signifikant neoplastisk sjukdom (annat än skivepitelcancer eller basalcellscancer i huden)
- Känd eller misstänkt historia av djup ventrombos, stroke, venös tromboembolism, lungemboli, pares eller förlamning som kan ha ett trombogent ursprung
- Försökspersoner som för närvarande får testosteronersättningsterapi eller läkemedel som påverkar hypotalamus-hypofys-gonadala axeln.
- Försökspersoner som har kliniskt signifikanta extrapyramidala tecken (EPS) enligt definitionen av en poäng på >20 på Simpson-Angus-skalan (SAS)
- Kliniskt signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet, inklusive, men inte begränsat till, ett korrigerat QT-intervall (Bazetts; QTcB) >450 msek. Upprepade EKG kan utföras efter huvudprövares gottfinnande.
- Försökspersoner med känd medicinsk historia av humant immunbristvirus positiv (HIV+) status
- Försökspersoner med en aktiv anfallsstörning
- Försökspersoner med implanterad pacemaker, medicinpump, vagalstimulator, djup hjärnstimulator, TENS-enhet, ventrikuloperitoneal shunt eller annan kontraindikation för att genomgå en MR-skanning
- Känd IQ mindre än 70 baserat på medicinsk historia
- Aktuell DSM IV-TR diagnos av substansberoende (exklusive koffein och nikotin)
- Försökspersoner som testar positivt för (1) Hepatit C-virusantikropp eller (2) Hepatit B-ytantigen (HBsAg) med eller utan positiv Hepatit B-kärnantikropp
- Patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion enligt definitionen av kreatininclearance (CrCl) < 60 ml/min (mätt med Cockcroft-Gault-ekvationen) vid screening. Upprepad utvärdering kan utföras efter huvudutredarens gottfinnande.
- Patienter med nedsatt leverfunktion enligt definitionen av levertransaminaser eller totalt bilirubin > 3 × övre normalgräns (ULN). Upprepad utvärdering kan utföras efter huvudutredarens gottfinnande.
- Försökspersoner som anses ha en hög risk för självmordshandlingar - aktiva självmordstankar enligt klinisk intervju ELLER självmordsförsök inom 30 dagar före screening
- Försökspersoner som har deltagit i en klinisk prövning med någon farmakologisk behandlingsintervention för vilken de fick studierelaterad medicinering under de fyra veckorna före randomiseringen ELLER försökspersoner som för närvarande får behandling (inom 1 doseringsintervall plus fyra veckor) med en undersökningsdepåformulering av ett antipsykotiskt läkemedel medicin
- Försökspersoner som visar ett öppet aggressivt beteende eller som anses utgöra en betydande risk för fara enligt utredarens uppfattning
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Trippel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: LY500307 150mg
|
LY500307 150 mg daglig dos (6 kapslar à 25 mg) i 8 veckor
|
|
Placebo-jämförare: placebo
placebo 6 piller av inaktivt läkemedel
|
6 placebokapslar dagligen i 8 veckor
|
|
Experimentell: LY500307 75mg
|
LY500307 75 mg daglig dos (3 kapslar à 25 mg och 3 kapslar placebo) i 8 veckor
|
|
Experimentell: LY500307 25mg
|
LY500307 25 mg daglig dos (1 kapslar på 25 mg och 5 kapslar placebo) i 8 veckor
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Negativa symtomförändringar - Negativ symtombedömningsskala - 16-objekt (NSA-16) Totalt resultat
Tidsram: Baslinje, vecka 2, vecka 4, vecka 6, vecka 8
|
Negativa symtombedömningsskalan - 16-punkter (NSA-16) används för att hjälpa läkare att bedöma beteenden (inte psykopatologi) som vanligtvis förknippas med negativa symtom på schizofreni.
Skalan värderar försökspersoner på 16 "ankare", är en semistrukturerad, klinisk intervju, och varje objekt är betygsatt från 1 till 6.
Totalpoängen är summan av de 16 specifika objekten och sträcker sig från 16 till 96; en högre poäng indikerar större svårighetsgrad av sjukdomen.
Dessutom finns det ett globalt betyg som representerar den övergripande bedömningen av en patients negativa symtom.
Betyget ska inte vara ett genomsnitt av något särskilt beteende, utan en gestalt av allt som observerats i intervjun.
|
Baslinje, vecka 2, vecka 4, vecka 6, vecka 8
|
|
Arbetsminnes sammansatta poängändringar
Tidsram: Baslinje, vecka 2, vecka 4, vecka 6, vecka 8
|
Arbetsminne (sammansatt poäng av Wechsler Memory Scale-III: Spatial Span (WMS) och Letter Number Span (LNS) tester). WMS har 2 sektioner där ett ämne minns allt svårare sekvenser. Det totala råpoängintervallet för båda sektionerna är 0-32. Råpoängen omvandlas sedan till ett tscore baserat på normativa intervall efter ålder och kön, från 0-100. För både rå- och tscore reflekterar ett högre betyg bättre prestanda. LNS består av 24 allt svårare sekvenser av bokstäver och siffror som ett ämne ska återkalla och upprepa tillbaka i numerisk-alfa-sekventiell ordning. Det totala råpoängintervallet är 0-24. Råpoängen omvandlas sedan till ett tscore baserat på normativa intervall efter ålder och kön, från 0-100. För både rå- och tscore reflekterar ett högre betyg bättre prestanda. Arbetsminnets sammansatta poäng beräknas genom att summera WMS och LNS tscores, som sträcker sig från 0-200, ett högre tscore reflekterar bättre prestanda. |
Baslinje, vecka 2, vecka 4, vecka 6, vecka 8
|
|
Verbal inlärning Sammansatta poängändringar
Tidsram: Baslinje, vecka 2, vecka 4, vecka 6, vecka 8
|
Verbal inlärning (sammansatt poäng av Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R)). HVLT-R har 3 försök där en försöksperson minns har många ord från en lista med 12 som de kan. Det totala antalet återkallade för varje försök summeras och poängintervallet är mellan 0-36. Råpoängen omvandlas sedan till ett tscore baserat på normativa intervall efter ålder och kön, från 0-100. För både rå- och tscore reflekterar ett högre betyg bättre prestanda. Den sammansatta poängen för verbalt lärande beräknas med hjälp av HVLT-R tscore, ett högre tscore återspeglar bättre prestanda. |
Baslinje, vecka 2, vecka 4, vecka 6, vecka 8
|
|
Antal försökspersoner med total testosteronminskning
Tidsram: vecka 2, vecka 4, vecka 8
|
Antal försökspersoner med total testosteronreduktion, definierat som en minskning av totala testosteronplasmakoncentrationer med 50 % från baslinjen under två på varandra följande värden efter randomisering
|
vecka 2, vecka 4, vecka 8
|
|
Antal försökspersoner med QTc-förlängning
Tidsram: Vecka 4, Vecka 8
|
Antal patienter med QTc-förlängning, definierat som varje individ med en förändring från baslinjen på 60 msek eller mer under de aktiva behandlingsfaserna
|
Vecka 4, Vecka 8
|
|
Cortical Target Engagement
Tidsram: Baslinje, 8 veckor
|
För att avgöra om LY500307 visar kortikalt målengagemang, bedömt av förändringar i N-ryggen i frontal-parietalregioner under MRI.
|
Baslinje, 8 veckor
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Publikationer och användbara länkar
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 1303010802
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .