Milademetan 在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的 1 期多次递增剂量研究

纳入标准：

剂量递增队列（第 1 部分）

• 有组织学或细胞学记录的晚期实体瘤或淋巴瘤，标准治疗已复发或难治，或没有标准治疗可用。

  • 没有资格接受或拒绝易普利姆玛治疗或对易普利姆玛难治或不耐受的黑色素瘤参与者可以参加。
  • 患有某些肿瘤类型的参与者，例如 MDM2 扩增或过表达率高的患者（例如，高分化 [WD]/去分化 [DD] 脂肪肉瘤）可优先参加第 1 部分。

剂量扩展队列（第 2 部分）

• 具有组织学或细胞学记录的晚期黑色素瘤或弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，具有标准治疗难治或无标准治疗的可测量疾病。

  • 没有资格接受或拒绝易普利姆玛治疗或对易普利姆玛难治或不耐受的黑色素瘤参与者可以参加。
  • 失败、被认为不符合或拒绝自体干细胞移植的 DLBCL 参与者可以参加。
• ≥ 18 岁的男性或女性。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0-1。

• 具有足够的骨髓功能，定义为：

  • 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10^9/L。
• 具有足够的肾功能，定义为肌酐清除率 ≥ 60 mL/min，使用改良的 Cockcroft Gault 方程计算，（[{140 - 年龄} × {实际体重 kg}] 除以 [{72 × 血清肌酐 in mg/dL} 乘以 0.85，如果是女性])，或肌酐 ≤ 1.5 x ULN。

• 具有足够的肝功能，定义为：

  • AST/ALT 水平≤ 3 x ULN（如果存在肝转移，≤ 5 x ULN）
  • 胆红素 ≤ 1.5 x ULN。
• 具有足够的凝血功能，定义为国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN。
• 参与者应该能够提供书面知情同意书，遵守协议访问和程序，能够口服药物，并且没有任何会干扰治疗的活动性感染或合并症。
• 具有生育/生育能力的参与者（男性和女性）必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后 90 天内使用双重避孕措施或避免性交。
• 参与者必须充分了解他们的疾病和研究方案的研究性质（包括可预见的风险和可能的副作用），并且必须在 IRB [机构审查委员会] 批准的知情同意书 [ICF]（包括健康保险可移植性）上签名并注明日期和责任法案授权，如果适用）在执行任何研究特定程序或测试之前。
• 愿意提供并确认可获得先前存在的诊断或切除的肿瘤样本，例如石蜡包埋切片。 对于剂量递增队列中的参与者，提供新鲜的肿瘤活检是可选的。
• 愿意在筛选时接受 TP53 突变、插入或缺失的肿瘤基因分型。 鼓励确认 TP53 非突变状态，但在米拉德美坦给药前不需要。
• 如果参与者对米拉德美坦治疗有部分反应/完全反应，愿意提供额外的存档样本进行全面的基因组和/或蛋白质组分析。
• 愿意接受治疗前肿瘤活检（仅限第 2 部分）

排除标准：

• 肿瘤在之前或筛选时确定的 TP53 基因中包含失活突变、插入或缺失。
• 有原发性中枢神经系统恶性肿瘤病史。
• 研究者认为患有可能影响米拉德美坦吸收的胃肠道疾病。
• 有需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药的不受控制的感染、已知的人类免疫缺陷病毒感染或活动性乙型或丙型肝炎感染。
• 已接受同种异体骨髓或同种异体干细胞移植。
• 根据研究者或申办者的意见，患有会增加毒性风险的伴随疾病。
• 有临床活动性脑转移，定义为未经治疗且有症状，或需要类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。 经治疗的脑转移不再有症状且不需要类固醇治疗的参与者如果已从放射治疗的急性毒性作用中恢复过来，则可以纳入研究。 从全脑放射治疗结束到研究登记之间必须至少间隔 4 周（立体定向放射治疗为 2 周）。
• 具有未解决的先前抗癌治疗的毒性，定义为尚未解决的毒性（脱发除外）至 NCI-CTCAE v4，等级 ≤ 1 或基线。 具有慢性 2 级毒性的参与者可能符合研究者和申办者的判断（例如，2 级化疗引起的神经病变）。
• 在开始研究药物治疗后的 3 个月内进行了自体移植。
• 正在接受 CYP3A 强诱导剂的伴随治疗。
• 在研究药物治疗前 3 周内接受过抗癌治疗、基于抗体的治疗、类视黄醇治疗或激素治疗的全身治疗；或在研究药物治疗前 6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗；或在研究药物治疗前 2 周内接受过小分子靶向药物治疗。 如果在研究药物治疗前 8 周内未改变此类疗法，则允许先前和同时使用激素替代疗法、使用促性腺激素释放激素调节剂治疗前列腺癌以及使用生长抑素类似物治疗神经内分泌肿瘤。
• 在研究药物治疗前 4 周内接受过治疗性放射治疗或大手术，或在研究药物治疗前 2 周内接受过姑息性放射治疗。
• 在研究药物治疗前 3 周内参加过治疗性临床研究，或目前正在参加其他治疗性研究程序。
• 通过 Fridericia 方法 (QTcF) 在静止时延长校正后的 QT 间期，根据一式三份的心电图，男性的平均 QTcF 间期 > 450 毫秒 (ms)，女性 > 470 毫秒。
• 怀孕或哺乳。
• 研究者认为可能会干扰参与者参与临床研究或评估临床研究结果的药物滥用或医学、心理或社会状况。
• 先前使用 MDM2 抑制剂治疗。