En fase 1 studie med flere stigende doser av Milademetan hos personer med avanserte solide svulster eller lymfomer

Inklusjonskriterier:

Doseeskaleringskohorter (del 1)

• Har en histologisk eller cytologisk dokumentert avansert solid svulst eller lymfom som har fått tilbakefall fra eller er refraktær for standardbehandling, eller som det ikke finnes standardbehandling for.

  • Deltakere med melanom som ikke er kvalifisert til å motta eller har avslått ipilimumab-behandling eller som er refraktære eller intolerante overfor ipilimumab kan melde seg på.
  • Deltakere med visse tumortyper som de med høy forekomst av MDM2-amplifikasjon eller overekspresjon (f.eks. godt differensiert [WD]/dedifferensiert [DD] liposarkom) kan fortrinnsvis registreres i del 1.

Doseutvidelseskohort (del 2)

• Har histologisk eller cytologisk dokumentert avansert melanom eller diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), med målbar sykdom som er refraktær mot standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for.

  • Deltakere med melanom som ikke er kvalifisert til å motta eller har avslått ipilimumab-behandling eller som er refraktære eller intolerante overfor ipilimumab kan melde seg på.
  • Deltakere med DLBCL som har mislyktes, blitt ansett som ikke kvalifisert for eller nektet autolog stamcelletransplantasjon kan melde seg på.
• Mann eller kvinne ≥ 18 år.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.

• Har tilstrekkelig benmargsfunksjon, definert som:

  • Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9/L.
• Har adekvat nyrefunksjon, definert som kreatininclearance ≥ 60 mL/min, som beregnet ved bruk av den modifiserte Cockcroft Gault-ligningen, ([{140 - alder i år} × {faktisk vekt i kg}] delt på [{72 × serumkreatinin i mg/dL} multipliser med 0,85 hvis kvinnen]), ELLER kreatinin ≤ 1,5 x ULN.

• Har tilstrekkelig leverfunksjon, definert som:

  • AST/ALT-nivåer ≤ 3 x ULN (hvis levermetastaser er tilstede, ≤ 5 x ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
• Har tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon, definert som International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Deltakeren skal kunne gi skriftlig informert samtykke, overholde protokollbesøk og prosedyrer, kunne ta orale medisiner og ikke ha noen aktiv infeksjon eller komorbiditet som kan forstyrre behandlingen.
• Deltaker (mann og kvinne) i fertil/reproduktivt potensial må godta å bruke dobbeltbarriere prevensjonstiltak eller unngå samleie under studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
• Deltakeren må være fullstendig informert om sykdommen sin og undersøkelsesprotokollen til studieprotokollen (inkludert forutsigbare risikoer og mulige bivirkninger) og må signere og datere et IRB [Institutional Review Board]-godkjent informert samtykkeskjema [ICF] (inkludert Health Insurance Portability) og Accountability Act-autorisasjon, hvis aktuelt) før gjennomføring av studiespesifikke prosedyrer eller tester.
• Er villig til å gi og det er bekreftet tilgjengelighet av forhåndseksisterende diagnostiske eller reseksjonerte tumorprøver, for eksempel parafininnstøpte seksjoner. Å gi ny tumorbiopsi er valgfritt for deltakere i doseeskaleringskohorter.
• Er villig til å gjennomgå tumorgenotyping for TP53-mutasjon, -innsetting eller -sletting ved screening. Bekreftelse av TP53 ikke-mutant status oppmuntres, men er ikke nødvendig før dosering av milademetan.
• Er villig til å gi ytterligere arkiverte prøver for omfattende genomiske og/eller proteomiske analyser dersom deltakeren har en delvis respons/fullstendig respons på milademetanbehandling.
• Er villig til å gjennomgå tumorbiopsier før behandling (kun del 2)

Ekskluderingskriterier:

• Har en svulst som inneholder en inaktiverende mutasjon, innsetting eller delesjon i TP53-genet bestemt tidligere eller ved screening.
• Har en historie med primær malignitet i sentralnervesystemet.
• Har gastrointestinale tilstander som kan påvirke absorpsjonen av milademetan etter etterforskerens oppfatning.
• Har en ukontrollert infeksjon som krever intravenøse antibiotika, antivirale eller soppdrepende midler, kjent humant immunsviktvirusinfeksjon eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
• Har fått en allogen benmarg eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Har en samtidig medisinsk tilstand som vil øke risikoen for toksisitet, etter etterforskerens eller sponsorens oppfatning.
• Har klinisk aktive hjernemetastaser, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller som krever behandling med steroider eller antikonvulsiva for å kontrollere assosierte symptomer. Deltakere med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke krever behandling med steroider, kan inkluderes i studien dersom de er blitt friske etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling. Det må ha gått minst 4 uker mellom slutten av strålebehandlingen i hele hjernen og påmelding til studien (2 uker for stereotaktisk strålebehandling).
• Har uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til NCI-CTCAE v4, grad ≤ 1 eller baseline. Deltakere med kronisk grad 2 toksisitet kan være kvalifisert etter etterforskerens og sponsorens skjønn (f.eks grad 2 kjemoterapi-indusert nevropati).
• Hadde en autolog transplantasjon innen 3 måneder etter oppstart av studiemedikamentell behandling.
• Får samtidig behandling med en sterk induktor av CYP3A.
• Hadde systemisk behandling med kreftbehandling, antistoffbasert terapi, retinoidbehandling eller hormonbehandling innen 3 uker før studiemedikamentell behandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før studiemedikamentell behandling; eller behandling med småmolekylære midler innen 2 uker før studiemedikamentell behandling. Tidligere og samtidig bruk av hormonerstatningsterapi, bruk av gonadotropinfrigjørende hormonmodulatorer for prostatakreft og bruk av somatostatinanaloger for nevroendokrine svulster er tillatt dersom slik behandling ikke er endret innen 8 uker før studiemedikamentell behandling.
• Hadde terapeutisk strålebehandling eller større operasjon innen 4 uker før studiemedikamentell behandling eller palliativ strålebehandling innen 2 uker før studiemedikamentell behandling.
• Deltok i en terapeutisk klinisk studie innen 3 uker før studiemedikamentell behandling, eller nåværende deltakelse i andre terapeutiske undersøkelsesprosedyrer.
• Forlengelse av korrigert QT-intervall ved Fridericias metode (QTcF) i hvile, hvor gjennomsnittlig QTcF-intervall er > 450 millisekunder (ms) for menn og > 470 ms for kvinner basert på triplikat EKG.
• Gravid eller ammende.
• Rusmisbruk eller medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som, etter etterforskerens oppfatning, kan forstyrre deltakerens deltakelse i den kliniske studien eller evaluering av de kliniske studieresultatene.
• Tidligere behandling med en MDM2-hemmer.