En fas 1-studie med flera stigande doser av Milademetan hos personer med avancerade solida tumörer eller lymfom

Inklusionskriterier:

Doseskaleringskohorter (del 1)

• Har en histologiskt eller cytologiskt dokumenterad avancerad solid tumör eller lymfom som har återfallit från eller är refraktär mot standardbehandling, eller för vilken ingen standardbehandling finns tillgänglig.

  • Deltagare med melanom som inte är berättigade att få eller har avböjt behandling med ipilimumab eller som är refraktära eller intoleranta mot ipilimumab kan anmäla sig.
  • Deltagare med vissa tumörtyper såsom de med hög prevalens av MDM2-amplifiering eller överuttryck (t.ex. väldifferentierat [WD]/dedifferentierat [DD] liposarkom) kan företrädesvis registreras i del 1.

Dosexpansionskohort (del 2)

• Har ett histologiskt eller cytologiskt dokumenterat framskridet melanom eller diffust stort B-cellslymfom (DLBCL), med mätbar sjukdom som är refraktär mot standardbehandling eller för vilken ingen standardbehandling finns tillgänglig.

  • Deltagare med melanom som inte är berättigade att få eller har avböjt behandling med ipilimumab eller som är refraktära eller intoleranta mot ipilimumab kan anmäla sig.
  • Deltagare med DLBCL som har misslyckats, bedömts olämpliga för eller vägrat autolog stamcellstransplantation kan anmäla sig.
• Man eller kvinna ≥ 18 år.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.

• Har adekvat benmärgsfunktion, definierad som:

  • Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L.
• Har adekvat njurfunktion, definierad som kreatininclearance ≥ 60 mL/min, beräknat med den modifierade Cockcroft Gault-ekvationen, ([{140 - ålder i år} × {faktisk vikt i kg}] dividerat med [{72 × serumkreatinin i mg/dL} multiplicera med 0,85 om hon är]), ELLER kreatinin ≤ 1,5 x ULN.

• Har adekvat leverfunktion, definierad som:

  • ASAT/ALT-nivåer ≤ 3 x ULN (om levermetastaser finns, ≤ 5 x ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
• Har adekvat blodkoaguleringsfunktion, definierad som International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Deltagaren bör kunna ge skriftligt informerat samtycke, följa protokollbesök och procedurer, kunna ta oral medicin och inte ha någon aktiv infektion eller samsjuklighet som skulle störa behandlingen.
• Deltagare (man och kvinna) i fertil ålder måste gå med på att använda dubbelbarriär preventivmedel eller undvika samlag under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren måste vara fullständigt informerad om sin sjukdom och studieprotokollets undersökningskaraktär (inklusive förutsebara risker och möjliga biverkningar) och måste underteckna och datera ett IRB [Institutional Review Board]-godkänt Informed Consent Form [ICF] (inklusive Health Insurance Portability) och Accountability Act-tillstånd, om tillämpligt) innan några studiespecifika procedurer eller tester utförs.
• Är villig att tillhandahålla och det finns bekräftad tillgänglighet av redan existerande diagnostiska eller resekerade tumörprover, såsom paraffininbäddade snitt. Att tillhandahålla färsk tumörbiopsi är valfritt för deltagare i doseskaleringskohorter.
• Är villig att genomgå tumörgenotypning för TP53-mutation, insättning eller deletion vid screening. Bekräftelse av TP53 icke-mutant status uppmuntras, men krävs inte före dosering av milademetan.
• Är villig att tillhandahålla ytterligare arkiverade prover för omfattande genomiska och/eller proteomiska analyser om deltagaren har ett partiellt svar/komplett svar på milademetanbehandling.
• Är villig att genomgå tumörbiopsier före behandling (endast del 2)

Exklusions kriterier:

• Har en tumör som innehåller en inaktiverande mutation, insättning eller deletion i TP53-genen bestämd tidigare eller vid screening.
• Har en historia av primär malignitet i centrala nervsystemet.
• Har gastrointestinala tillstånd som kan påverka absorptionen av milademetan enligt utredarens uppfattning.
• Har en okontrollerad infektion som kräver intravenösa antibiotika, antivirala eller svampdödande medel, känd humant immunbristvirusinfektion eller aktiv hepatit B- eller C-infektion.
• Har fått en allogen benmärgs- eller allogen stamcellstransplantation.
• Har ett samtidigt medicinskt tillstånd som skulle öka risken för toxicitet, enligt utredarens eller sponsorns åsikt.
• Har kliniskt aktiva hjärnmetastaser, definierade som obehandlade och symtomatiska, eller som kräver behandling med steroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom. Deltagare med behandlade hjärnmetastaser som inte längre är symtomatiska och som inte kräver behandling med steroider kan inkluderas i studien om de har återhämtat sig från strålbehandlingens akuta toxiska effekt. Minst 4 veckor måste ha förflutit mellan slutet av strålbehandlingen i hela hjärnan och studieregistreringen (2 veckor för stereotaktisk strålbehandling).
• Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till NCI-CTCAE v4, grad ≤ 1 eller baslinje. Deltagare med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens och sponsorns bedömning (t.ex. grad 2 kemoterapi-inducerad neuropati).
• Hade en autolog transplantation inom 3 månader efter påbörjad studieläkemedelsbehandling.
• Får samtidig behandling med en stark inducerare av CYP3A.
• Hade systemisk behandling med anticancerterapi, antikroppsbaserad behandling, retinoidbehandling eller hormonbehandling inom 3 veckor före studieläkemedelsbehandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före studieläkemedelsbehandling; eller behandling med småmolekylära medel inom 2 veckor före studieläkemedelsbehandling. Tidigare och samtidig användning av hormonersättningsterapi, användning av gonadotropinfrisättande hormonmodulatorer för prostatacancer och användning av somatostatinanaloger för neuroendokrina tumörer är tillåten om sådan terapi inte har ändrats inom 8 veckor före studieläkemedelsbehandling.
• Hade terapeutisk strålbehandling eller större operation inom 4 veckor före studieläkemedelsbehandling eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor före studieläkemedelsbehandling.
• Deltagit i en terapeutisk klinisk studie inom 3 veckor före studieläkemedelsbehandling, eller aktuellt deltagande i andra terapeutiska utredningsförfaranden.
• Förlängning av korrigerat QT-intervall med Fridericias metod (QTcF) i vila, där medel-QTcF-intervallet är > 450 millisekunder (ms) för män och > 470 ms för kvinnor baserat på triplikat EKG.
• Gravid eller ammande.
• Missbruk eller medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som, enligt Utredarens uppfattning, kan störa deltagarens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
• Tidigare behandling med en MDM2-hämmare.