Fáze 1 studie vícenásobné vzestupné dávky milademetanu u pacientů s pokročilými pevnými nádory nebo lymfomy

Kritéria pro zařazení:

Kohorty s eskalací dávky (část 1)

• Má histologicky nebo cytologicky zdokumentovaný pokročilý solidní nádor nebo lymfom, který relaboval nebo je refrakterní na standardní léčbu, nebo pro který není dostupná žádná standardní léčba.

  • Mohou se zapsat účastníci s melanomem, kteří nemají nárok na léčbu ipilimumabem nebo ji odmítli nebo kteří jsou refrakterní nebo netolerující ipilimumab.
  • Účastníci s určitými typy nádorů, jako jsou ti s vysokou prevalencí amplifikace nebo nadměrné exprese MDM2 (např. dobře diferencovaný [WD]/dediferencovaný [DD] liposarkom), mohou být přednostně zařazeni do části 1.

Kohorta expanze dávky (část 2)

• Má histologicky nebo cytologicky dokumentovaný pokročilý melanom nebo difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) s měřitelným onemocněním, které je refrakterní na standardní léčbu nebo pro které není dostupná žádná standardní léčba.

  • Mohou se zapsat účastníci s melanomem, kteří nemají nárok na léčbu ipilimumabem nebo ji odmítli nebo kteří jsou refrakterní nebo netolerující ipilimumab.
  • Účastníci s DLBCL, kteří selhali, byli považováni za nezpůsobilé nebo odmítli autologní transplantaci kmenových buněk, se mohou přihlásit.
• Muž nebo žena ≥ 18 let.
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Má adekvátní funkci kostní dřeně, definovanou jako:

  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l.
• Má adekvátní renální funkci, definovanou jako clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, vypočtená pomocí upravené Cockcroft Gaultovy rovnice, ([{140 – věk v letech} × {skutečná hmotnost v kg}] děleno [{72 × sérový kreatinin v mg/dl} vynásobit 0,85, pokud jsou ženy]), NEBO kreatinin ≤ 1,5 x ULN.

• Má dostatečnou funkci jater, definovanou jako:

  • Hladiny AST/ALT ≤ 3 x ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤ 5 x ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
• Má adekvátní funkci srážení krve, definovanou jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Účastník by měl být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas, dodržovat protokolární návštěvy a postupy, měl by být schopen užívat perorální léky a neměl by mít žádnou aktivní infekci nebo komorbiditu, která by interferovala s léčbou.
• Účastník (muž a žena) ve fertilním/reprodukčním potenciálu musí souhlasit s použitím dvoubariérových antikoncepčních opatření nebo se vyhnout pohlavnímu styku během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Účastník musí být plně informován o své nemoci a vyšetřovací povaze protokolu studie (včetně předvídatelných rizik a možných vedlejších účinků) a musí podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu [ICF] schválený IRB [Institutional Review Board] (včetně přenositelnosti zdravotního pojištění). a oprávnění podle zákona o odpovědnosti, je-li to relevantní) před provedením jakýchkoli postupů nebo testů specifických pro studii.
• Je ochoten poskytnout a je potvrzena dostupnost již existujících diagnostických nebo resekovaných vzorků nádorů, jako jsou řezy zalité v parafínu. Poskytnutí čerstvé biopsie nádoru je pro účastníky kohort s eskalací dávky volitelné.
• Je ochoten podstoupit genotypizaci nádoru pro mutaci, inzerci nebo deleci TP53 při screeningu. Potvrzení nemutovaného stavu TP53 se doporučuje, ale není vyžadováno před podáním milademetanu.
• Je ochoten poskytnout další archivované vzorky pro komplexní genomické a/nebo proteomické analýzy, pokud má účastník částečnou/úplnou odpověď na léčbu milademetanem.
• Je ochoten podstoupit biopsie nádoru před léčbou (pouze část 2)

Kritéria vyloučení:

• Má nádor, který obsahuje inaktivační mutaci, inzerci nebo deleci v genu TP53 stanovené dříve nebo při screeningu.
• Má v anamnéze primární malignitu centrálního nervového systému.
• Má gastrointestinální potíže, které by mohly ovlivnit absorpci milademetanu podle názoru zkoušejícího.
• Má nekontrolovanou infekci vyžadující nitrožilní antibiotika, antivirotika nebo antimykotika, známou infekci virem lidské imunodeficience nebo aktivní infekci hepatitidy B nebo C.
• Absolvoval alogenní transplantaci kostní dřeně nebo alogenní kmenové buňky.
• Má souběžný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího nebo sponzora zvýšil riziko toxicity.
• Má klinicky aktivní mozkové metastázy, definované jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadující léčbu steroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole přidružených příznaků. Účastníci s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a nevyžadují léčbu steroidy, mohou být zařazeni do studie, pokud se zotavili z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi ukončením radioterapie celého mozku a zařazením do studie musí uplynout minimálně 4 týdny (2 týdny pro stereotaktickou radioterapii).
• Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na NCI-CTCAE v4, stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnota. Účastníci s chronickou toxicitou 2. stupně mohou být způsobilí podle uvážení zkoušejícího a sponzora (např. neuropatie vyvolaná chemoterapií 2. stupně).
• Měl autologní transplantaci do 3 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem.
• Dostává souběžnou léčbu se silným induktorem CYP3A.
• měl systémovou léčbu protinádorovou terapií, terapií založenou na protilátkách, retinoidní terapií nebo hormonální terapií během 3 týdnů před léčbou studovaným lékem; nebo léčbu nitrosomočovinami nebo mitomycinem C během 6 týdnů před léčbou studovaným léčivem; nebo léčba látkami cílenými na malé molekuly během 2 týdnů před léčbou studovaným lékem. Předchozí a současné použití hormonální substituční terapie, použití modulátorů hormonu uvolňujícího gonadotropin pro rakovinu prostaty a použití somatostatinových analogů pro neuroendokrinní nádory jsou povoleny, pokud taková terapie nebyla změněna během 8 týdnů před léčbou studovaným lékem.
• Podstoupil terapeutickou radiační terapii nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před léčbou studovaným léčivem nebo paliativní radiační terapii během 2 týdnů před léčbou studovaným léčivem.
• Účast v terapeutické klinické studii do 3 týdnů před léčbou studovaným lékem nebo aktuální účast na jiných terapeutických výzkumných postupech.
• Prodloužení korigovaného QT intervalu Fridericiovou metodou (QTcF) v klidu, kde průměrný interval QTcF je > 450 milisekund (ms) pro muže a > 470 ms pro ženy na základě trojitého EKG.
• Těhotné nebo kojící.
• Zneužívání návykových látek nebo zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat účast účastníka v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
• Předchozí léčba inhibitorem MDM2.