Eine Phase-1-Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen von Milademetan bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen

Einschlusskriterien:

Dosiseskalationskohorten (Teil 1)

• Hat einen histologisch oder zytologisch dokumentierten fortgeschrittenen soliden Tumor oder ein Lymphom, das von der Standardbehandlung rezidiviert oder refraktär ist oder für das keine Standardbehandlung verfügbar ist.

  • Teilnehmer mit Melanom, die für eine Behandlung mit Ipilimumab nicht in Frage kommen oder diese abgelehnt haben oder die refraktär oder intolerant gegenüber Ipilimumab sind, können sich anmelden.
  • Teilnehmer mit bestimmten Tumortypen, wie z. B. solchen mit hoher Prävalenz von MDM2-Amplifikation oder -Überexpression (z. B. gut differenziertes [WD]/dedifferenziertes [DD] Liposarkom), können bevorzugt in Teil 1 aufgenommen werden.

Dosiserweiterungskohorte (Teil 2)

• Hat ein histologisch oder zytologisch dokumentiertes fortgeschrittenes Melanom oder diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) mit einer messbaren Erkrankung, die auf eine Standardbehandlung nicht anspricht oder für die keine Standardbehandlung verfügbar ist.

  • Teilnehmer mit Melanom, die für eine Behandlung mit Ipilimumab nicht in Frage kommen oder diese abgelehnt haben oder die refraktär oder intolerant gegenüber Ipilimumab sind, können sich anmelden.
  • Teilnehmer mit DLBCL, die eine autologe Stammzelltransplantation nicht bestanden haben, für die sie nicht in Frage kamen oder die eine autologe Stammzelltransplantation verweigert haben, können sich anmelden.
• Mann oder Frau ≥ 18 Jahre alt.
• Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

• Hat eine ausreichende Knochenmarkfunktion, definiert als:

  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/L.
• Hat eine ausreichende Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung ([{140 – Alter in Jahren} × {tatsächliches Gewicht in kg}] dividiert durch [{72 × Serum-Kreatinin in mg/dL} bei Frauen mit 0,85 multiplizieren]), ODER Kreatinin ≤ 1,5 x ULN.

• Hat eine ausreichende Leberfunktion, definiert als:

  • AST/ALT-Werte ≤ 3 x ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 5 x ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
• Hat eine angemessene Blutgerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Der Teilnehmer sollte in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die Protokollbesuche und -verfahren einzuhalten, orale Medikamente einnehmen zu können und keine aktive Infektion oder Komorbidität zu haben, die die Therapie beeinträchtigen würde.
• Teilnehmer (männlich und weiblich) im gebärfähigen/reproduktionsfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Doppelbarriere-Verhütungsmaßnahmen anzuwenden oder Geschlechtsverkehr zu vermeiden.
• Der Teilnehmer muss vollständig über seine Krankheit und den Untersuchungscharakter des Studienprotokolls (einschließlich vorhersehbarer Risiken und möglicher Nebenwirkungen) informiert werden und muss eine vom IRB [Institutional Review Board] genehmigte Einverständniserklärung [ICF] (einschließlich Krankenversicherungsübertragbarkeit) unterzeichnen und datieren und Accountability Act-Genehmigung, falls zutreffend) vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Tests.
• Ist bereit, bereits vorhandene diagnostische oder resezierte Tumorproben, wie z. B. in Paraffin eingebettete Schnitte, bereitzustellen, und es besteht eine bestätigte Verfügbarkeit. Die Bereitstellung einer frischen Tumorbiopsie ist für Teilnehmer an Dosiseskalationskohorten optional.
• Ist bereit, sich einer Tumor-Genotypisierung auf TP53-Mutation, Insertion oder Deletion beim Screening zu unterziehen. Die Bestätigung des Nicht-Mutanten-Status von TP53 wird empfohlen, ist jedoch vor der Milademetan-Dosierung nicht erforderlich.
• Ist bereit, zusätzliche archivierte Proben für umfassende genomische und/oder proteomische Analysen bereitzustellen, wenn der Teilnehmer teilweise oder vollständig auf die Behandlung mit Milademetan anspricht.
• Ist bereit, sich vor der Behandlung Tumorbiopsien zu unterziehen (nur Teil 2)

Ausschlusskriterien:

• Hat einen Tumor, der eine inaktivierende Mutation, Insertion oder Deletion im TP53-Gen enthält, die zuvor oder beim Screening bestimmt wurde.
• Hat eine Vorgeschichte von primären bösartigen Erkrankungen des Zentralnervensystems.
• Hat Magen-Darm-Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Resorption von Milademetan beeinträchtigen könnten.
• Hat eine unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert, eine bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus oder eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
• Hat eine allogene Knochenmark- oder allogene Stammzelltransplantation erhalten.
• Hat eine Begleiterkrankung, die das Toxizitätsrisiko nach Meinung des Prüfarztes oder Sponsors erhöhen würde.
• Hat klinisch aktive Hirnmetastasen, definiert als unbehandelt und symptomatisch, oder erfordert eine Therapie mit Steroiden oder Antikonvulsiva, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen, die nicht mehr symptomatisch sind und die keine Behandlung mit Steroiden benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirnbestrahlung und der Aufnahme in die Studie müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein (2 Wochen bei stereotaktischer Bestrahlung).
• Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf NCI-CTCAE v4, Grad ≤ 1 oder Baseline abgeklungen sind. Teilnehmer mit chronischen Toxizitäten 2. Grades können nach Ermessen des Prüfarztes und des Sponsors zugelassen werden (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie 2. Grades).
• Hatte eine autologe Transplantation innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament.
• Erhält gleichzeitig eine Behandlung mit einem starken Induktor von CYP3A.
• Systemische Behandlung mit Krebstherapie, antikörperbasierter Therapie, Retinoidtherapie oder Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament; oder Behandlung mit Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament; oder Behandlung mit niedermolekularen zielgerichteten Wirkstoffen innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament. Die vorherige und gleichzeitige Anwendung einer Hormonersatztherapie, die Anwendung von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Modulatoren bei Prostatakrebs und die Anwendung von Somatostatin-Analoga bei neuroendokrinen Tumoren sind zulässig, wenn diese Therapie nicht innerhalb von 8 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament geändert wurde.
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament eine therapeutische Strahlentherapie oder einen größeren chirurgischen Eingriff oder innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament eine palliative Strahlentherapie.
• Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 3 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament oder aktuelle Teilnahme an anderen therapeutischen Prüfverfahren.
• Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls nach der Fridericia-Methode (QTcF) in Ruhe, wobei das mittlere QTcF-Intervall > 450 Millisekunden (ms) für Männer und > 470 ms für Frauen beträgt, basierend auf einem dreifachen EKG.
• Schwanger oder stillend.
• Drogenmissbrauch oder medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
• Vorbehandlung mit einem MDM2-Hemmer.