Un estudio de fase 1 de dosis múltiples ascendentes de milademetan en sujetos con tumores sólidos avanzados o linfomas

Criterios de inclusión:

Cohortes de escalada de dosis (Parte 1)

• Tiene un tumor sólido avanzado documentado histológica o citológicamente o un linfoma que ha recaído o es refractario al tratamiento estándar, o para el cual no hay un tratamiento estándar disponible.

  • Los participantes con melanoma que no son elegibles para recibir o han rechazado el tratamiento con ipilimumab o que son refractarios o intolerantes a ipilimumab pueden inscribirse.
  • Los participantes con ciertos tipos de tumores, como aquellos con alta prevalencia de amplificación o sobreexpresión de MDM2 (p. ej., liposarcoma bien diferenciado [WD]/desdiferenciado [DD]) pueden inscribirse preferentemente en la Parte 1.

Cohorte de expansión de dosis (Parte 2)

• Tiene un melanoma avanzado documentado histológica o citológicamente o un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), con enfermedad medible que es refractaria al tratamiento estándar o para la cual no hay un tratamiento estándar disponible.

  • Los participantes con melanoma que no son elegibles para recibir o han rechazado el tratamiento con ipilimumab o que son refractarios o intolerantes a ipilimumab pueden inscribirse.
  • Los participantes con DLBCL que hayan fallado, no hayan sido considerados elegibles para el trasplante autólogo de células madre o hayan sido rechazados pueden inscribirse.
• Hombre o mujer ≥ 18 años.
• Tiene un estado funcional 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).

• Tiene una función adecuada de la médula ósea, definida como:

  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L.
• Tiene una función renal adecuada, definida como un aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min, calculado mediante la ecuación modificada de Cockcroft Gault, ([{140 - edad en años} × {peso real en kg}] dividido por [{72 × creatinina sérica en mg/dL} multiplicar por 0,85 si es mujer]), O creatinina ≤ 1,5 x LSN.

• Tiene una función hepática adecuada, definida como:

  • Niveles de AST/ALT ≤ 3 x ULN (si hay metástasis hepáticas, ≤ 5 x ULN)
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN.
• Tiene una función de coagulación sanguínea adecuada, definida como índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
• El participante debe poder proporcionar un consentimiento informado por escrito, cumplir con las visitas y los procedimientos del protocolo, poder tomar medicamentos orales y no tener ninguna infección activa o comorbilidad que pueda interferir con la terapia.
• El participante (hombre y mujer) en edad fértil/reproductiva debe aceptar usar medidas anticonceptivas de doble barrera o evitar las relaciones sexuales durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• El participante debe estar completamente informado sobre su enfermedad y la naturaleza de investigación del protocolo del estudio (incluidos los riesgos previsibles y los posibles efectos secundarios) y debe firmar y fechar un Formulario de consentimiento informado [ICF] aprobado por el IRB [Junta de Revisión Institucional] (incluido el Formulario de Portabilidad del Seguro Médico). y autorización de la Ley de Responsabilidad, si corresponde) antes de realizar cualquier procedimiento o prueba específica del estudio.
• Está dispuesto a proporcionar y hay disponibilidad confirmada de muestras de tumor resecadas o de diagnóstico preexistentes, como secciones incluidas en parafina. Proporcionar una biopsia tumoral fresca es opcional para los participantes en las cohortes de aumento de dosis.
• Está dispuesto a someterse a un genotipado tumoral para la mutación, inserción o eliminación de TP53 en la selección. Se recomienda la confirmación del estado no mutante de TP53, pero no es obligatorio antes de la dosificación de milademetan.
• Está dispuesto a proporcionar muestras archivadas adicionales para análisis genómicos y/o proteómicos completos si el participante tiene una respuesta parcial/respuesta completa al tratamiento con milademetan.
• Está dispuesto a someterse a biopsias tumorales previas al tratamiento (solo la Parte 2)

Criterio de exclusión:

• Tiene un tumor que contiene una mutación, inserción o eliminación inactivante en el gen TP53 determinada previamente o en la selección.
• Tiene antecedentes de malignidad primaria del sistema nervioso central.
• Tiene condiciones gastrointestinales que podrían afectar la absorción de milademetan en la opinión del Investigador.
• Tiene una infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o infección activa por hepatitis B o C.
• Ha recibido un trasplante alogénico de médula ósea o de células madre.
• Tiene una condición médica concomitante que aumentaría el riesgo de toxicidad, en opinión del Investigador o Patrocinador.
• Tiene metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con esteroides pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 4 semanas entre el final de la radioterapia total del cerebro y la inscripción en el estudio (2 semanas para la radioterapia estereotáctica).
• Tiene toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) aún no resueltas a NCI-CTCAE v4, grado ≤ 1 o basal. Los participantes con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador y el patrocinador (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2).
• Tuvo un trasplante autólogo dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Está recibiendo tratamiento concomitante con un inductor potente de CYP3A.
• Recibió tratamiento sistémico con terapia contra el cáncer, terapia basada en anticuerpos, terapia con retinoides o terapia hormonal dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con agentes dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio. El uso previo y simultáneo de terapia de reemplazo hormonal, el uso de moduladores de la hormona liberadora de gonadotropina para el cáncer de próstata y el uso de análogos de somatostatina para tumores neuroendocrinos están permitidos si dicha terapia no se ha cambiado dentro de las 8 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio.
• Recibió radioterapia terapéutica o cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Participó en un estudio clínico terapéutico dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio, o participación actual en otros procedimientos de investigación terapéuticos.
• Prolongación del intervalo QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) en reposo, donde el intervalo QTcF medio es > 450 milisegundos (ms) para hombres y > 470 ms para mujeres en base a ECG triplicado.
• Embarazada o amamantando.
• Abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales que, en opinión del Investigador, puedan interferir con la participación del participante en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
• Tratamiento previo con un inhibidor de MDM2.