Um Estudo de Dose Ascendente Múltipla de Fase 1 de Milademetan em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados ou Linfomas

Critério de inclusão:

Coortes de escalonamento de dose (parte 1)

• Tem um tumor sólido ou linfoma avançado documentado histologicamente ou citologicamente que recidivou ou é refratário ao tratamento padrão, ou para o qual nenhum tratamento padrão está disponível.

  • Os participantes com melanoma inelegíveis para receber ou que recusaram o tratamento com ipilimumabe ou que são refratários ou intolerantes ao ipilimumabe podem se inscrever.
  • Os participantes com certos tipos de tumor, como aqueles com alta prevalência de amplificação ou superexpressão de MDM2 (por exemplo, lipossarcoma bem diferenciado [WD]/desdiferenciado [DD]) podem ser inscritos preferencialmente na Parte 1.

Coorte de Expansão de Dose (Parte 2)

• Tem um melanoma avançado histológica ou citologicamente documentado ou linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), com doença mensurável que é refratária ao tratamento padrão ou para a qual nenhum tratamento padrão está disponível.

  • Os participantes com melanoma inelegíveis para receber ou que recusaram o tratamento com ipilimumabe ou que são refratários ou intolerantes ao ipilimumabe podem se inscrever.
  • Os participantes com DLBCL que falharam, foram considerados inelegíveis ou recusaram o transplante autólogo de células-tronco podem se inscrever.
• Homem ou mulher ≥ 18 anos.
• Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Tem função adequada da medula óssea, definida como:

  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L.
• Tem função renal adequada, definida como depuração de creatinina ≥ 60 mL/min, calculada usando a equação modificada de Cockcroft Gault, ([{140 - idade em anos} × {peso real em kg}] dividido por [{72 × creatinina sérica em mg/dL} multiplicar por 0,85 se mulher]), OU creatinina ≤ 1,5 x LSN.

• Tem função hepática adequada, definida como:

  • Níveis de AST/ALT ≤ 3 x LSN (se houver metástases hepáticas, ≤ 5 x LSN)
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN.
• Tem função de coagulação sanguínea adequada, definida como razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
• O participante deve ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito, cumprir as visitas e procedimentos do protocolo, ser capaz de tomar medicação oral e não ter nenhuma infecção ativa ou comorbidade que interfira na terapia.
• Participantes (homens e mulheres) com potencial para engravidar/reprodutivo devem concordar em usar métodos anticoncepcionais de barreira dupla ou evitar relações sexuais durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• O participante deve ser totalmente informado sobre sua doença e a natureza investigativa do protocolo do estudo (incluindo riscos previsíveis e possíveis efeitos colaterais) e deve assinar e datar um Formulário de Consentimento Informado [ICF] aprovado pelo IRB [Conselho de Revisão Institucional] (incluindo Portabilidade de Seguro de Saúde e autorização da Lei de Responsabilidade, se aplicável) antes da realização de quaisquer procedimentos ou testes específicos do estudo.
• Está disposto a fornecer e há disponibilidade confirmada de diagnóstico pré-existente ou amostras de tumores ressecados, como seções embebidas em parafina. Fornecer biópsia de tumor fresco é opcional para participantes em coortes de escalonamento de dose.
• Está disposto a se submeter à genotipagem do tumor para mutação, inserção ou deleção de TP53 na triagem. A confirmação do status não mutante do TP53 é encorajada, mas não necessária antes da dosagem de milademetan.
• Está disposto a fornecer amostras arquivadas adicionais para análises genômicas e/ou proteômicas abrangentes se o participante tiver uma resposta parcial/completa ao tratamento com milademetan.
• Está disposto a se submeter a biópsias tumorais pré-tratamento (parte 2 apenas)

Critério de exclusão:

• Tem um tumor que contém uma mutação inativadora, inserção ou deleção no gene TP53 determinada anteriormente ou na triagem.
• Tem história de malignidade primária do sistema nervoso central.
• Tem condições gastrointestinais que podem afetar a absorção de milademetan na opinião do investigador.
• Tem uma infecção não controlada que requer antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana ou infecção ativa por hepatite B ou C.
• Recebeu um transplante alogênico de medula óssea ou de células-tronco alogênicas.
• Tem uma condição médica concomitante que aumentaria o risco de toxicidade, na opinião do Investigador ou do Patrocinador.
• Tem metástases cerebrais clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com esteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Os participantes com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não requerem tratamento com esteroides podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Um mínimo de 4 semanas deve ter decorrido entre o fim da radioterapia cerebral total e a inscrição no estudo (2 semanas para radioterapia estereotáxica).
• Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para NCI-CTCAE v4, grau ≤ 1 ou linha de base. Os participantes com toxicidade crônica de grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador e do patrocinador (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de grau 2).
• Teve um transplante autólogo dentro de 3 meses após o início do tratamento com o medicamento do estudo.
• Está recebendo tratamento concomitante com um forte indutor de CYP3A.
• Teve tratamento sistêmico com terapia anticancerígena, terapia baseada em anticorpos, terapia com retinóides ou terapia hormonal dentro de 3 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo; ou tratamento com nitrosoureas ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes do tratamento com o fármaco do estudo; ou tratamento com agentes direcionados de moléculas pequenas dentro de 2 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo. O uso anterior e concomitante de terapia de reposição hormonal, o uso de moduladores do hormônio liberador de gonadotropina para câncer de próstata e o uso de análogos da somatostatina para tumores neuroendócrinos são permitidos se tal terapia não tiver sido alterada dentro de 8 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo.
• Teve radioterapia terapêutica ou cirurgia de grande porte 4 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo ou radioterapia paliativa 2 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo.
• Participou de um estudo clínico terapêutico dentro de 3 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo, ou participação atual em outros procedimentos de investigação terapêutica.
• Prolongamento do intervalo QT corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) em repouso, onde a média do intervalo QTcF é > 450 milissegundos (ms) para homens e > 470 ms para mulheres com base no ECG triplicado.
• Grávida ou amamentando.
• Abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que, na opinião do Investigador, possam interferir na participação do participante no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
• Tratamento prévio com um inibidor de MDM2.