Une étude de phase 1 à doses multiples croissantes de milademétan chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées ou de lymphomes

Critère d'intégration:

Cohortes d'escalade de dose (Partie 1)

• A une tumeur solide ou un lymphome avancé histologiquement ou cytologiquement documenté qui a rechuté ou est réfractaire au traitement standard, ou pour lequel aucun traitement standard n'est disponible.

  • Les participants atteints de mélanome qui ne sont pas éligibles pour recevoir ou ont refusé le traitement par ipilimumab ou qui sont réfractaires ou intolérants à l'ipilimumab peuvent s'inscrire.
  • Les participants atteints de certains types de tumeurs, tels que ceux à forte prévalence d'amplification ou de surexpression de MDM2 (par exemple, liposarcome bien différencié [WD]/dédifférencié [DD]) peuvent être préférentiellement inscrits dans la partie 1.

Cohorte d'expansion de dose (partie 2)

• A un mélanome avancé histologiquement ou cytologiquement documenté ou un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), avec une maladie mesurable qui est réfractaire au traitement standard ou pour lequel aucun traitement standard n'est disponible.

  • Les participants atteints de mélanome qui ne sont pas éligibles pour recevoir ou ont refusé le traitement par ipilimumab ou qui sont réfractaires ou intolérants à l'ipilimumab peuvent s'inscrire.
  • Les participants atteints de DLBCL qui ont échoué, ont été jugés inéligibles ou ont refusé une greffe de cellules souches autologues peuvent s'inscrire.
• Homme ou femme ≥ 18 ans.
• A un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.

• A une fonction médullaire adéquate, définie comme :

  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L.
• A une fonction rénale adéquate, définie comme une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min, calculée à l'aide de l'équation modifiée de Cockcroft Gault, ([{140 - âge en années} × {poids réel en kg}] divisé par [{72 × créatinine sérique en mg/dL} multiplier par 0,85 si femme]), OU créatinine ≤ 1,5 x LSN.

• A une fonction hépatique adéquate, définie comme :

  • Niveaux AST/ALT ≤ 3 x LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, ≤ 5 x LSN)
  • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN.
• A une fonction de coagulation sanguine adéquate, définie comme le rapport international normalisé (INR) et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
• Le participant doit être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit, de se conformer aux visites et aux procédures du protocole, de prendre des médicaments par voie orale et de ne présenter aucune infection active ou comorbidité susceptible d'interférer avec le traitement.
• Le participant (homme et femme) en âge de procréer/reproducteur doit accepter d'utiliser des mesures contraceptives à double barrière ou d'éviter les rapports sexuels pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Le participant doit être pleinement informé de sa maladie et de la nature expérimentale du protocole d'étude (y compris les risques prévisibles et les effets secondaires possibles) et doit signer et dater un formulaire de consentement éclairé [ICF] approuvé par l'IRB (comité d'examen institutionnel) (y compris la portabilité de l'assurance maladie et autorisation de la loi sur la responsabilité, le cas échéant) avant l'exécution de toute procédure ou test spécifique à l'étude.
• Est prêt à fournir et il existe une disponibilité confirmée d'échantillons préexistants de diagnostic ou de tumeur réséquée, tels que des coupes incluses dans la paraffine. La fourniture d'une biopsie tumorale fraîche est facultative pour les participants aux cohortes d'escalade de dose.
• Est prêt à subir un génotypage tumoral pour la mutation, l'insertion ou la délétion de TP53 lors du dépistage. La confirmation du statut non mutant TP53 est encouragée, mais pas obligatoire avant l'administration du milademétan.
• Est disposé à fournir des échantillons archivés supplémentaires pour des analyses génomiques et/ou protéomiques complètes si le participant a une réponse partielle/réponse complète au traitement au milademétan.
• Est prêt à subir des biopsies tumorales avant le traitement (partie 2 uniquement)

Critère d'exclusion:

• A une tumeur qui contient une mutation, une insertion ou une délétion inactivatrice dans le gène TP53 déterminée précédemment ou lors du dépistage.
• A des antécédents de malignité primaire du système nerveux central.
• A des conditions gastro-intestinales qui pourraient affecter l'absorption du milademétan de l'avis de l'investigateur.
• A une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques intraveineux, des antiviraux ou des antifongiques, une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine ou une infection active par l'hépatite B ou C.
• A reçu une greffe allogénique de moelle osseuse ou de cellules souches allogéniques.
• A une condition médicale concomitante qui augmenterait le risque de toxicité, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur.
• A des métastases cérébrales cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant une thérapie avec des stéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les participants présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement aux stéroïdes peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie. Un minimum de 4 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie du cerveau entier et l'inscription à l'étude (2 semaines pour la radiothérapie stéréotaxique).
• A des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues selon NCI-CTCAE v4, grade ≤ 1 ou valeur de référence. Les participants présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur et du commanditaire (par exemple, neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2).
• A eu une greffe autologue dans les 3 mois suivant le début du traitement médicamenteux à l'étude.
• reçoit un traitement concomitant avec un puissant inducteur du CYP3A.
• A eu un traitement systémique avec une thérapie anticancéreuse, une thérapie à base d'anticorps, une thérapie aux rétinoïdes ou une thérapie hormonale dans les 3 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ; ou un traitement avec des nitrosourées ou de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ; ou un traitement avec des agents ciblés à petite molécule dans les 2 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude. L'utilisation antérieure et simultanée d'un traitement hormonal substitutif, l'utilisation de modulateurs hormonaux libérant des gonadotrophines pour le cancer de la prostate et l'utilisation d'analogues de la somatostatine pour les tumeurs neuroendocrines sont autorisées si un tel traitement n'a pas été modifié dans les 8 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude.
• A subi une radiothérapie thérapeutique ou une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ou une radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude.
• Participation à une étude clinique thérapeutique dans les 3 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude, ou participation actuelle à d'autres procédures thérapeutiques expérimentales.
• Prolongation de l'intervalle QT corrigé par la méthode de Fridericia (QTcF) au repos, où l'intervalle QTcF moyen est > 450 millisecondes (ms) pour les hommes et > 470 ms pour les femmes sur la base d'un triple ECG.
• Enceinte ou allaitante.
• Toxicomanie ou conditions médicales, psychologiques ou sociales qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la participation du participant à l'étude clinique ou l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MDM2.